技术摘要：
本发明公开了三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂的新用途，本发明通过基于药效团匹配的反向找靶技术进行三七皂苷R1活性靶点的虚拟筛选，以及计算机模拟分子对接并通过体外几丁质酶活性抑制试验验证发现了三七皂苷R1的一个新作用靶点蛋白几丁质酶，三七皂苷R1对几丁质酶具有 全部
背景技术：
三七为五加科人参属植物，具有滋补强壮、活血化瘀、消肿止痛、止血等功效，三七 总皂苷是三七的主要有效成分，人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1等是三七皂苷的主要活性 单体。其中，三七皂苷R1对诸多系统、器官、组织具有良好的调节及保护作用，特别是三七皂 苷R1在降血脂及心脑血管保护、提高免疫力方面具有显著活性。近年来，一些新药的研制开 发常以三七特有的皂苷成分三七皂苷R1作为重要指标，但是针对单体R1的药理作用及机制 还有很多领域有待进一步探索，而寻找三七皂苷R1新的作用靶点，可能对其治疗效果的作 用机制阐释及药物开发有重要的参考价值。 反向找靶是新近发展的一种有效便捷的筛选新颖化合物作用靶标，及老药新型靶 点机制发现的重要方法。一系列基于药效团模型匹配的靶标钓取方法和数据库被创建出 来。这种方法相对于药理学实验的高通量筛选来说，具有更快更经济的特点，一系列化合物 的新作用靶标被发现并得到药理活性验证。这种高通量筛选靶点的方法，再经过分子对接 验证具有更高的作用机制预测准确性。将极大推动公司及研究机构新药研发过程。 几丁质酶抑制剂作为抑菌剂、抗真菌剂、杀虫剂和潜在的肺部免疫调节剂和抗过 敏哮喘药物设计的靶点,开发高效的几丁质酶抑制剂对于抗细菌真菌感染、防治农业害虫 和抗过敏哮喘具有非常重要的意义。近十年来,细菌、真菌、线虫、昆虫和人类几丁质酶研究 在生物学和化学生物学等领域取得了突出进展。几丁质酶虽然与人体疾病没有较直接的药 物作用关系，但在感染慢性炎症和各种退行性疾病患者的血液中几丁质酶都有高表达。抑 制几丁质酶是否有利于人体慢性疾病的治疗是一个很有潜力的研究领域。最近，关于几丁 质酶抑制剂被用于肺纤维化和骨溶解性骨病的活性研究有力证明了上述推测。针对溶骨性 骨病的研究发现，多发性骨髓瘤骨病患者细胞系具有高水平的CHIT1活性，利用硼替佐米治 疗溶骨性骨病时发现，硼替佐米通过抑制CHIT1和TKL40的活性，从而降低了溶骨性患者细 胞细胞系的骨溶性以及骨吸收，其中，CHIT1的活性降低，另外，CHIT1的mRNA的表达水平也 降低。表明几丁质酶可以作为多发性骨髓瘤骨病的治疗靶点，开发新的几丁质酶抑制剂对 治疗多发性骨髓瘤骨病具有重要意义。目前，尚未有报道三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂 方面的用途。
技术实现要素：
针对以上的问题，本发明的目的是：通过反向找靶技术寻找一种安全可靠的几丁 质酶抑制剂，为开发新几丁质酶抑制剂类药物提供新的选择。 实现本发明的技术特征是： 三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂方面的新用途。 三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂类药物的用途，所述药物包括三七皂苷R1及一种 3 CN 111568911 A 说 明 书 2/4 页 或两种以上的辅料。 本发明的有益效果为： 本发明发现了三七皂苷R1的一个新靶标，即对几丁质酶具有显著的抑制活性，与 目前已报道的具有几丁质酶抑制活性的化合物allosamidin(IC50＝128μM) ,acetazolamide (IC50＝164μM)和8-chlorotheophylline(IC50＝410μM)相比，活性有显著提高，具有较强的 开发利用价值。 三七皂苷R1可通过抑制几丁质酶的活性进而治疗多发性骨髓瘤骨病等疾病，为开 发新的几丁质酶抑制剂提供新的选择，对深入了解三七皂苷R1的抑制几丁质酶的生物活性 机制，以及为针对相应靶标所适用的疾病类型精准用药或配合用药奠定必要的研究基础。 附图说明 图1为三七皂苷R1的分子特征图及其进行pharmmapper药效团匹配筛选后与几丁 质酶药效团的匹配情况，其中，(a)为三七皂苷R1分子及分子特征；(b)三七皂苷R1及药效团 模型匹配图； 图2：(a)为三七皂苷R1与几丁质酶的空间对接模拟3D图，(b)为(a)图放大情况，可 见相互作用位点，(c)为三七皂苷R1与几丁质酶的空间对接模拟2D图； 图3为不同浓度三七皂苷R1对几丁质酶的抑制情况。
本发明公开了三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂的新用途，本发明通过基于药效团匹配的反向找靶技术进行三七皂苷R1活性靶点的虚拟筛选，以及计算机模拟分子对接并通过体外几丁质酶活性抑制试验验证发现了三七皂苷R1的一个新作用靶点蛋白几丁质酶，三七皂苷R1对几丁质酶具有 全部
背景技术：
三七为五加科人参属植物，具有滋补强壮、活血化瘀、消肿止痛、止血等功效，三七 总皂苷是三七的主要有效成分，人参皂苷Rb1、Rg1和三七皂苷R1等是三七皂苷的主要活性 单体。其中，三七皂苷R1对诸多系统、器官、组织具有良好的调节及保护作用，特别是三七皂 苷R1在降血脂及心脑血管保护、提高免疫力方面具有显著活性。近年来，一些新药的研制开 发常以三七特有的皂苷成分三七皂苷R1作为重要指标，但是针对单体R1的药理作用及机制 还有很多领域有待进一步探索，而寻找三七皂苷R1新的作用靶点，可能对其治疗效果的作 用机制阐释及药物开发有重要的参考价值。 反向找靶是新近发展的一种有效便捷的筛选新颖化合物作用靶标，及老药新型靶 点机制发现的重要方法。一系列基于药效团模型匹配的靶标钓取方法和数据库被创建出 来。这种方法相对于药理学实验的高通量筛选来说，具有更快更经济的特点，一系列化合物 的新作用靶标被发现并得到药理活性验证。这种高通量筛选靶点的方法，再经过分子对接 验证具有更高的作用机制预测准确性。将极大推动公司及研究机构新药研发过程。 几丁质酶抑制剂作为抑菌剂、抗真菌剂、杀虫剂和潜在的肺部免疫调节剂和抗过 敏哮喘药物设计的靶点,开发高效的几丁质酶抑制剂对于抗细菌真菌感染、防治农业害虫 和抗过敏哮喘具有非常重要的意义。近十年来,细菌、真菌、线虫、昆虫和人类几丁质酶研究 在生物学和化学生物学等领域取得了突出进展。几丁质酶虽然与人体疾病没有较直接的药 物作用关系，但在感染慢性炎症和各种退行性疾病患者的血液中几丁质酶都有高表达。抑 制几丁质酶是否有利于人体慢性疾病的治疗是一个很有潜力的研究领域。最近，关于几丁 质酶抑制剂被用于肺纤维化和骨溶解性骨病的活性研究有力证明了上述推测。针对溶骨性 骨病的研究发现，多发性骨髓瘤骨病患者细胞系具有高水平的CHIT1活性，利用硼替佐米治 疗溶骨性骨病时发现，硼替佐米通过抑制CHIT1和TKL40的活性，从而降低了溶骨性患者细 胞细胞系的骨溶性以及骨吸收，其中，CHIT1的活性降低，另外，CHIT1的mRNA的表达水平也 降低。表明几丁质酶可以作为多发性骨髓瘤骨病的治疗靶点，开发新的几丁质酶抑制剂对 治疗多发性骨髓瘤骨病具有重要意义。目前，尚未有报道三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂 方面的用途。
技术实现要素：
针对以上的问题，本发明的目的是：通过反向找靶技术寻找一种安全可靠的几丁 质酶抑制剂，为开发新几丁质酶抑制剂类药物提供新的选择。 实现本发明的技术特征是： 三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂方面的新用途。 三七皂苷R1作为几丁质酶抑制剂类药物的用途，所述药物包括三七皂苷R1及一种 3 CN 111568911 A 说 明 书 2/4 页 或两种以上的辅料。 本发明的有益效果为： 本发明发现了三七皂苷R1的一个新靶标，即对几丁质酶具有显著的抑制活性，与 目前已报道的具有几丁质酶抑制活性的化合物allosamidin(IC50＝128μM) ,acetazolamide (IC50＝164μM)和8-chlorotheophylline(IC50＝410μM)相比，活性有显著提高，具有较强的 开发利用价值。 三七皂苷R1可通过抑制几丁质酶的活性进而治疗多发性骨髓瘤骨病等疾病，为开 发新的几丁质酶抑制剂提供新的选择，对深入了解三七皂苷R1的抑制几丁质酶的生物活性 机制，以及为针对相应靶标所适用的疾病类型精准用药或配合用药奠定必要的研究基础。 附图说明 图1为三七皂苷R1的分子特征图及其进行pharmmapper药效团匹配筛选后与几丁 质酶药效团的匹配情况，其中，(a)为三七皂苷R1分子及分子特征；(b)三七皂苷R1及药效团 模型匹配图； 图2：(a)为三七皂苷R1与几丁质酶的空间对接模拟3D图，(b)为(a)图放大情况，可 见相互作用位点，(c)为三七皂苷R1与几丁质酶的空间对接模拟2D图； 图3为不同浓度三七皂苷R1对几丁质酶的抑制情况。
