技术摘要：
本发明公开了一种盐酸氟西汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，所述盐酸氟西汀原料及其制剂中含有的杂质包括：N‑甲基‑3‑羟基‑3‑苯基丙胺(杂质Ⅰ)、4‑三氟甲基苯酚(杂质Ⅱ)、N‑甲基‑3‑苯基丙胺(杂质Ⅲ)和N‑甲基‑3‑(3‑三氟甲基苯氧基)丙胺(杂质Ⅳ)，其特征  全部
背景技术：
盐酸氟西汀是抗抑郁药，属于5-HT再摄取抑制剂，位列抗抑郁“五朵金花”之列，还 可治疗抑郁伴随而来的焦虑，治疗强迫症及暴食症(神经性贪食症)。氟西汀由礼来公司于 1972年发现，1986年投入医疗用途。此药属世界卫生组织基本药物，为基本卫生系统所需的 最重要药品之一。 在合成制备盐酸氟西汀原料药时，会产生N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺(杂质I)、4- 三氟甲基苯酚(杂质Ⅱ)N-甲基-3-苯基丙胺(杂质Ⅲ)、N-甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙胺 (杂质Ⅳ)等杂质，尤其是N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺(杂质I)，极性比较大，容易跟溶剂峰 共流出，而N-甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙胺与氟西汀结构非常相似，如果不能将他们很 好地分离开来，无法检出或者准确定量这些杂质，从而影响产品的质量。 传统的法规方法，有的无法有效分离某些杂质(比如美国药典、英国药典、欧洲药 典中盐酸氟西汀原料药的有关物质方法，均使用峰谷比代替分离度规定杂质Ⅳ与主峰的分 离情况，是由于不能保证两者基线分离；中国药典虽然规定两者的分离度不小于1.5，但是 实验中发现只有新柱子能满足要求，柱子用过一段时间后，分离度无法满足要求。并且在杂 质Ⅳ限度水平(0.15％)及以下时，各国药典方法均无法满足分离度要求)，有的虽然能分离 这些杂质，但是有的杂质无保留，容易跟溶剂峰混在一起，有些杂质分离度不够(比如美国 药典中盐酸氟西汀胶囊的有关物质分析方法，杂质Ⅰ无保留，杂质Ⅳ与氟西汀峰无法实现基 线分离，中国药典的盐酸氟西汀及制剂有关物质分析方法，杂质Ⅰ与溶剂峰共流出)，从而导 致杂质的定量不够准确，并且在方法的流动相中添加了大量的四氢呋喃，容易损害色谱分 析系统，危害从业人员健康，并且污染环境。
技术实现要素：
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种盐酸氟西汀原料及其制剂中有 关物质的分析方法，采用高效液相色谱技术，检测精密度高，具有很好的专属性和耐用性， 操作简便；本发明方法中各杂质成分均有一定的保留，解决了法规方法中杂质Ⅰ与溶剂峰共 流出问题，并且主成分与4个杂质、4个杂质之间的分离度均大于1.5，且具有较高的灵敏度， 能够很好进行定性定量，从而对盐酸氟西汀原料药和制剂的质量进行有效控制。 为实现上述目的，本发明采取的技术方案是： 提供一种盐酸氟西汀原料及其制剂中有关物质的分析方法，所述盐酸氟西汀原料 及其制剂中含有的杂质包括：N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺(杂质Ⅰ)、4-三氟甲基苯酚(杂质 Ⅱ)、N-甲基-3-苯基丙胺(杂质Ⅲ)和N-甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙胺(杂质Ⅳ)，包括以 下步骤： 3 CN 111595964 A 说　明　书 2/7 页 S1，将N-甲基-3-羟基-3-苯基丙胺对照品、4-三氟甲基苯酚对照品、N-甲基-3-苯 基丙胺对照品、N-甲基-3-(3-三氟甲基苯氧基)丙胺对照品分别溶解至浓度为0.1-5μg/ml， 制得4种杂质对照品溶液； 称取盐酸氟西汀纯品分别加入所述4种杂质对照品溶液中，制得分离度溶液； 精密称取盐酸氟西汀原料药或其制剂，溶解至盐酸氟西汀浓度为0.1-5.0mg/ml， 即得供试品溶液； S2，对所述4种杂质对照品溶液、所述分离度溶液、所述供试品溶液进行高效液相 色谱测定； 色谱条件：流动相A为水，含有四丁基氢氧化铵、磷酸二氢钠、正丁基磺酸钠或十二 烷基磺酸钠，流动相B为甲醇；C18色谱柱或五氟苯基色谱柱；柱温20-50℃；流动相流速为 0.5-1.5ml/min；进样量为1-100μL；梯度洗脱。 优选地，所述流动相A中四丁基氢氧化铵、磷酸二氢钠、正丁基磺酸钠或十二烷基 磺酸钠的浓度为10-50mmol/L。 优选地，所述流动相A为浓度为12-45mmol/L的四丁基氢氧化铵水溶液，调节pH至 2.0-3.5或20-50mmol/L的十二烷基磺酸钠水溶液，调节pH至2.0-3.5。 优选地，S3中，所述洗脱梯度为：0-30min，流动相A的体积分数由80％下降至20％， 甲醇的体积分数由20％升高到80％。 优选地，S3中，所述色谱条件包括：柱温30-40℃；流动相流速1.0ml/min；进样量10 μL或20μL。 优选地，S1中，所述供试品溶液的浓度为2.0mg/ml，所述杂质对照品溶液的浓度为 2μg/ml。 优选地，S2中，溶解所述供试品溶液的溶剂为甲醇或甲醇和水的混合液。 优选地，所述甲醇和水的混合液中，甲醇和水的体积比为80:20-20:80。 优选地，S1中，配制所述4种杂质对照品溶液的溶剂为甲醇或甲醇和水的混合液。 优选地，所述甲醇和水的混合液中，甲醇和水的体积比为20:80-50:50。 本发明采用以上技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果： 本发明采用高效液相色谱技术，检测盐酸氟西汀有关物质，通过对色谱条件的筛 选，采用相对便宜和相对低毒性的试剂，使4个有关物质能有效地在色谱柱上保留，从而避 免溶剂峰的干扰，解决了中国药典及美国药典方法中杂质Ⅰ与溶剂峰共流出的问题，使高极 性杂质也能被准确鉴别和定量测定。同时解决了各国药典方法中杂质Ⅳ与氟西汀峰分离度 不够的问题，尤其是在杂质Ⅳ的限度水平及以下时，本发明可实现其与主峰分离度达到1.5 以上，提高了杂质Ⅳ的定量准确度。并且在杂质限度的浓度水平以下，各杂质与主峰、各杂 质之间都能很好地分离，进而对每一个杂质都能有效检出并准确定量，从而更加方便有效 地对盐酸氟西汀原料药和制剂进行质量控制。 附图说明 图1为分离度溶液中盐酸氟西汀与4个杂质的色谱图； 图2为定量限溶液中4个杂质的色谱图； 图3为检测限溶液中4个杂质的色谱图； 4 CN 111595964 A 说　明　书 3/7 页 图4为待测样品溶液的色谱图； 图5为样品加标溶液的色谱图； 图6为杂质Ⅰ线性关系图(0.3-4.0μg/ml)； 图7为杂质Ⅱ线性关系图(0.5-4.0μg/ml)； 图8为杂质Ⅲ线性关系图(0.5-4.0μg/ml)； 图9为杂质Ⅳ线性关系图(0.5-4.0μg/ml)。