技术摘要：
本发明公开了一种具有治疗老年痴呆症药物4,5‑二取代基胡椒碱衍生物的制备方法和应用。具体涉及具有治疗老年痴呆症药物的不对称合成方法，本方法按不同的合成路线分别制备(4R,5R)、(4S,5S)、(4S,5R)或(4R,5S)4,5‑二取代基胡椒碱异构体类衍生物。其中，本发明的一类衍  全部
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)，又称为老年痴呆症，是一种起病隐匿的进行性发展的神经系 统退行性疾病。临床表现为渐进性记忆力减退、认知功能障碍和日常行为异常等，严重影响 社交、职业与生活功能，AD的病因迄今未明。近年国内外众多研究者从不同角度提出了各种 发病假说，如Aβ假说、tau蛋白假说、神经递质失调假说以及慢性炎症假说等。基于这些假 说，科研工作者开发了不同的药物。这些药物的作用靶点主要为乙酰胆碱酯酶(如：他克林、 石杉碱甲)丁酰胆碱酯酶(如：利斯的明、加兰他敏)和N-甲基-D-天门冬氨酸(如：美金刚)， 其中胆碱酯酶是抗AD的重要靶点。但是，因AD的发病机理极其复杂，现有的治疗AD药物存在 副作用都较大，疗效不明显等缺点。因此，非常有必要发现新的治疗或预防AD的活性分子。 胡椒碱(piperine)是从胡椒中提取的一种天然酰胺类化合物，具有抗感染、抗氧 化、免疫调节等广泛的生物活性。目前，对于胡椒碱及其衍生物的活性研究主要在于抗肿 瘤、抗抑郁、降脂等方面，例如：5-(3',4'-次甲二氧苯基)-戊烯酰丙胺有优于胡椒碱的抗抑 郁作用。但是，没有文献或专利关于4,5-二取代胡椒碱衍生物具有治疗或预防老年痴呆症 的报道。 近期，我们课题组从胡椒属植物假荜拔的干燥茎叶中分离出胡椒生物碱的新衍生 物，4,5-二取代基胡椒碱。同时，我们以胡椒碱作为底物，通过Sharpless不对称二取代基化 反应、Mitsunobu反应等完成了全新的(4R,5R)、(4S,5S)、(4S,5R)和(4R,5S)-二取代基胡椒 碱四种不同构型衍生物的不对称合成。胆碱酯酶活性筛选和化合物诱导的老年痴呆症斑马 鱼体内筛选提示，只有4R,5S-二取代基胡椒碱能显著改善老年痴呆症斑马鱼的认知和反应 能力，且不抑制胆碱酯酶的活性，该研究结果表明4R,5S-二取代基胡椒碱有可能有新的抗 AD作用机制。 综上所述，本发明的创新性体现在4,5-二取代基胡椒碱衍生物是首次在天然产物 中分离得到的一类全新化合物，且通过不对称合成的方法首次合成了4,5-二取代基胡椒碱 (4R,5R)、(4S,5S)、(4S,5R)和(4R,5S)四种构型，进一步证明胡椒碱不具有抗AD活性，4,5- 二取代基为该类衍生物的关键活性中心。本发明的优越性表现在4,5-二取代基胡椒碱不作 用于AD公认的的靶点——胆碱酯酶，且4R,5S-二取代基胡椒碱在动物体内表现出优异的抗 AD活性，且未显示急性毒性，提示4R,5S-二取代基胡椒碱有可能具有新的抗AD作用机制。
技术实现要素：
本发明的目的是将胡椒碱的4位二键加成断开形成4、5位二羟基，并将4、5位羟基 替换为生物电子等排体，合成一系列含有不同4、5位取代基及构型的胡椒碱类化合物。 本发明的另一目的是提供一种合成一系列含有不同4、5位取代基及构型的胡椒碱 4 CN 111592520 A 说　明　书 2/9 页 类化合物的方法。 本发明的再一目的是提供一种所述含有不同4、5位取代基及构型的胡椒碱类衍生 物在制备或预防老年痴呆症药物中的应用。 本发明所述的含有不同4、5位取代基及构型的胡椒碱类衍生物具体结构如通式I 所示： 其中， R1为芳环/芳杂环 R2为-OH，-NH2，-SH R3为-OH，-NH2，-SH 本发明提供了一种所述含有不同4、5位取代基及构型的胡椒碱类衍生物的制备方 法。该方法包括如下步骤： 以胡椒碱为底物，在铁氰化钾、碳酸钾、二水合锇酸钾和金鸡纳碱衍生物的作用下 4位二键加成断开生成化合物Ⅰ；其中金鸡纳碱衍生物为(DHQ)2PHAL或(DHQD)2PHAL；溶剂为 水：叔丁醇＝1:1的混合溶液。 化合物Ⅰ在底物Ⅰ、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下生成化合物Ⅱ，其中，底物 Ⅰ为对硝基苯甲酸或亚氨基二碳酸1-(1,1-1-二甲基乙基)酯、硫代乙酸，溶剂为二氯甲烷、 四氢呋喃。 将化合物Ⅱ在底物Ⅱ作用下生成化合物Ⅲ，其中，底物Ⅱ为碳酸钾或三氟乙酸、氢 化锂铝，溶剂为四氢呋喃、乙醚。 其中，生成的化合物Ⅰ即为(4R,5R)、(4S,5S)构型的4,5-二羟基胡椒碱衍生物，在 对硝基苯甲酸、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下转变构型生成(4S,5R)和(4R,5S)构型 的4,5-二羟基胡椒碱衍生物。 本发明根据胡椒碱的4位二键加成断开形成4、5位二羟基，并将4、5位羟基替换为 生物电子等排体，合成一系列含有不同4、5位取代基的胡椒碱衍生物。 5 CN 111592520 A 说　明　书 3/9 页 化合物Ⅰ在亚氨基二碳酸1-(1 ,1-1-二甲基乙基)酯、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙 酯作用下生成化合物Ⅱ，溶剂为四氢呋喃；将化合物Ⅱ在三氟乙酸作用下生成化合物Ⅲ为 包含四种构型的4,5-二氨基胡椒碱，溶剂为二氯甲烷。 化合物Ⅰ在硫代乙酸、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下生成化合物Ⅱ，溶剂为 四氢呋喃；将化合物Ⅱ在氢化铝锂作用下生成化合物Ⅲ为包含四种构型的4,5-二巯基胡椒 碱，溶剂为乙醚。 进一步地，在化合物Ⅰ的合成反应中，反应温度为室温，反应时间为12-24小时。其 中胡椒碱与铁氰化钾、碳酸钾、二水合锇酸钾、鸡纳碱衍生物的物质的量之比为1～2：2.5～ 4.5：2.5～4.5：0.01～0.1：0.05～0.1； 进一步地，化合物Ⅰ在底物Ⅰ、三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯作用下生成化合物Ⅱ 的反应中，反应温度为40-60℃，反应时间为4-6小时。其中化合物Ⅰ与底物Ⅰ、三苯基膦、偶氮 二羧酸二乙酯的物质的量之比为1～2：1～2：1～2：1～2。 进一步地，化合物Ⅱ在底物Ⅱ作用下生成化合物Ⅲ的反应中，反应温度为40～55 ℃，反应时间为8-10小时。 本发明还提供了一种含有4,5-二取代基胡椒碱的衍生物在制备治疗或预防阿尔 茨海默病的药物中的应用。 本发明的一类衍生物具有良好的抗老年痴呆活性，在临床上可以为片剂、丸剂、胶 囊剂、颗粒剂、微囊片剂、混悬剂、滴丸、口服液体、注射剂、气雾剂、吸入剂、栓剂或是皮下给 药剂型中的任何一种。 进一步地，4,5-二取代基胡椒碱的衍生物为4R,5S-二取代基胡椒碱衍生物或4S, 5R-二取代基胡椒碱衍生物。 本发明的有益效果是：本发明提供含有不同4、5位取代基的胡椒碱新型衍生物的 制备方法，并首次发现4R,5S-二取代基胡椒碱在实验动物老年痴呆症中表现出活性的医药 或大健康产品新用途。与目前治疗老年痴呆的药物相比，所述4,5-二取代基胡椒碱虽没有 抑制胆碱酯酶，但4R,5S-二取代基胡椒碱在斑马鱼抗老年痴呆症实验中表现出优异的活 性，这就提示我们4R,5S-二取代基胡椒碱在抗老年痴呆症中具有全新的作用机制，可用于 制备预防或治疗老年痴呆症的药物。 附图说明 图1是胡椒碱及四种构型的4,5二羟基胡椒碱恢复老年痴呆症斑马鱼的移动速度 的示意图。 图2是胡椒碱及四种构型的4,5二羟基胡椒碱恢复老年痴呆症斑马鱼的反应能力 的示意图；