技术摘要：
本发明公开了医药制剂领域的PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。本发明还公开了一种SSRI类抗抑郁药物微球，其由PLGA与SSRI类抗抑郁药物结合得到，微球粒径为18‑22μm，同时公开了该微球的制备方法。SSRI类抗抑郁药物与药用辅料PLGA结合，可以使药物在人体中以相  全部
背景技术：
随着现代生活压力日益增大，人们的心理问题也越来越普遍，社会上越来越多的 人认识到了心理健康的重要性，无论是在心理治疗还是心理咨询方面国内外的需求都越发 广泛、强烈，其领域日益普及并被社会认可。很多人主观上都愿意在专业人员的帮助下改善 心理健康水平，进而提升自己的生活质量，这开启了一个积极的观念转变。心理治疗从业者 和普及者的人数爆发增长，业务水平也越来越高，预计在经过未来几十年的发展，心理治疗 必将成为身心健康的重要一环。在心理治疗过程中，心理疏导治疗与药物干涉、辅助，二者 各占半壁江山，相辅相成，缺一不可。 目前市售的抗抑郁药产品，皆为传统剂型，不具有微球剂型所具有的缓释、一次性 给药、作用时间长等优点。以盐酸舍曲林片(胶囊)为例，其适应症与舍曲林治疗抑郁症的相 关症状一致(包括伴随焦虑、有或无躁狂史的抑郁症)，疗效满意后，继续服用舍曲林可有效 地防止抑郁症的复发和再发。舍曲林也用于治疗强迫症。治疗时不可私自改变用量，给药量 变化会引起严重后果。 (一)心理治疗领域中曾有一种观点：接受药物的人可以维持生活，而进行心理治 疗的人更可能创造生活。当下心理治疗领域普遍达成共识，心理治疗配合药物治疗才是此 领域最佳治疗方案。但心理治疗用药现在普遍存在如下弊端： (1)抗抑郁药是众多精神药物的一个大类，主要用于治疗抑郁症和各种抑郁状态。 根据作用机制的不同，第一代抗抑郁药物主要有两种，即单胺氧化酶抑制剂(MAOI)和三环 类抗抑郁药(TCAs)。 单胺氧化酶是一种能够催化氧化生物体内的各种胺类物质，如多巴胺、5-羟色胺 (记为5-HT)、去甲肾上腺素、色胺等。研究表明，单胺氧化酶过多，会产生过量的胺类代谢 物，而这些产物认为是各类精神疾病的重要因素。单胺氧化酶是人体内天然存在的一种酶， 催化单胺类物质氧化脱氨反应的酶。人体内含有两种单胺氧化酶：单胺氧化酶A和单胺氧化 酶B。单胺氧化酶A主要分布在儿茶酚胺能神经元中；单胺氧化酶B主要分布在5-羟色胺(5- HT)能神经元、组胺能神经元和神经胶质细胞中，这两种亚型均可以使单胺类神经递质失 活。而单胺氧化酶抑制剂则能够通过抑制单胺氧化酶的对单胺类物质的氧化活性，从而达 到减轻或者消除由各种原因引起的单胺类物质减少或单胺氧化酶活性过高导致的疾病。 MAOI类药物，其中一个重要的分支是可逆的A型MAOI，主要作用是能可逆性且选择性地抑制 单胺氧化酶A(MAO-A)，阻止脑内5-HT和去甲肾上腺素(记为NE或NA)降解，同时增加脑内突 触间隙5-HT和NE的浓度，起抗抑郁作用。这类药物除抑制单胺氧化酶，对肝脏的药物代谢酶 也有抑制作用，同时单胺氧化酶也存在于肝、肾等组织器官中，单胺氧化酶的减少将会引起 肝脏、肾脏毒性，引起体位性低血压，起效缓慢，药物配伍禁忌多，需要特别注意酪胺类食 3 CN 111569080 A 说　明　书 2/9 页 物。 三环类抗抑郁药(TCAs)是临床上治疗抑郁症最常用的药物之一，其核心结构是中 间一个七元杂环两边连接一个苯环构成。TCAs阻断了去甲肾上腺素(NA)能和5羟色胺(5- HT)能神经末梢对NE和5-HT的再摄取，增加了突触间隙单胺类递质的浓度，临床上表现为抑 郁症状的改善。目前研究发现，抗抑郁药对递质再摄取的抑制作用是立即发生的，而长期用 药后则可以降低受体的敏感性(下调作用)，这与抗抑郁药的临床效应滞后(用药2～3周后 起效)密切相关。NE再摄取的阻断使神经突触间隙内源性NE浓度增加，进而可以降低突触前 膜α2受体的敏感性，长期使用还可能减少中枢α2受体的数目。5-HT再摄取的抑制首先也是 增加胞体部位突触间隙内源性5-HT浓度，通过下调突触前胞体膜的5-HT1A受体，增加末梢释 放5-HT，最终达到抗抑郁作用。TCAs还有很强的阻断5-HT2A受体作用。但因TCA具有抗胆碱作 用，为此带来了不少来自抗胆碱作用的不良反应，如口干、便秘、视物模糊等。此类药物还有 心血管方面的不良反应，如心律失常、直立性低血压、心功能不全等。 (2)口服药物存在有首过效应，导致每个患者口服相同剂量的药物时体内血药浓 度会有所不同，从而产生的药效也有明显的差异(肝药代谢酶基因差异)。当医师得到不准 确的信息而改变药物的剂量时会使患者承受更大的风险。 (3)血药浓度不稳定，血药浓度变化超出正常范围会对患者造成刺激，尤其是在精 神/心理治疗领域更为明显。为达到有效药效，短期会超过中毒/不耐受浓度。超过常规发挥 药效用量部分的中毒/不耐受浓度会引起病情反复，甚至导致自杀倾向，给病人和家属带来 极大的困扰，尤其是病人依从性差而家属无力抽身照顾的情况。在之前的临床实践中，医生 在血药浓度的控制方面表示出认可价值但掌控不足的无奈：当得到不准确、不客观信息时， 医生可能做出不利于心理治疗方案的决策，包括盲目换药、改变剂量和调整治疗方案等等， 这不仅影响疗效，而且可能同时升高副作用风险，医源性的依从性也会降低，亦或引起部分 患者的抵触情绪。 (4)监管服药困难，以此引出的安全性问题或治疗效果不佳，如： 服药监管难带来的安全问题：心理治疗不等同于精神治疗，极少存在24h监管情 况，而且服用相关药的危险也远高于常规药物，每位心理医生/心理治疗师都面临的担心 是：当患者自行持有药物时以某种方式私自服用大量药物造成血药浓度达到致死量，或对 人体造成不可逆的永久性伤害等等。 服药监管带来的依从性问题：患者不按节律服药，依从性差，主动/被动拒绝服药 的现象非常普遍，研究表示，只有30％的患者会完全遵从医嘱服药。在某些特定情况下还需 要对依从性太差的患者采取强制措施，引起不必要的精神痛苦。 未完全按照医嘱服药也会降低药物的药效，例如：某医嘱“此药日服3次”，是指以8 小时/次(根据半衰期来确定)，在体内消除快的药物，如果服药间隔时间太长，血药浓度太 低，就不易达到治疗的效果；而消除慢的药物，如果用药过于频繁，则容易在体内蓄积，引起 中毒。而心理治疗领域此点表现更加明显，且病情存在主观性，具体表现症状为如下某种或 同时出现：抑郁，焦虑，惊恐，亢奋，强迫倾向，行为动力缺失等等。 此外，也会因精神医师/心理医生得到不准确、不客观信息时可能做出不利于心理 治疗方案的决策，包括盲目换药，改变剂量和调整治疗方案等等而二次引起新的心理问题， 从而丧失对心理医生/精神医师的信任，继而造成连锁效应，诱发诸多问题。 4 CN 111569080 A 说　明　书 3/9 页 (二)抑郁症的病因主要包括社会心理因素和生物学因素。目前认为抑郁由单胺能 神经元活动不足引起。而单胺包括5-HT、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)胆碱等，单胺的低 下导致了抑郁，单胺增加抗抑郁。 SSRI类抗抑郁药(如舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、帕罗西汀、艾司西酞普 兰或其简单衍生物)的基本药理作用为可选择性的抑制中枢神经系统的5-羟色胺(5-HT)的 再摄取，使突触间隙中的5-羟色胺浓度增高，发挥抗抑郁作用。5-HT受体亚型复杂，且作用 于不同的受体亚型后产生的生理效果均不相同，目前发现的共有7个5-HT受体亚家族，13种 亚型。其中以5-HT1A为代表的受体的减少和功能降低被普遍认为是导致抑郁症发生的重要 原因。随着深入研究发现5-HT1A受体存在于突触前受体(自身受体)和突触后受体：突触前受 体位于中缝核，当突触间隙5-HT升高，会负反馈抑制5-HT的分泌，加重抑郁症状；而突触后 受体位于海马体，5-HT与其结合会激活5-HT的分泌极大的改善了抑郁症状。此外5-HT1B和5- HT4受体的激活以及5-HT2A、5-HT2C、5-HT3和5-HT7受体的拮抗均可产生抗抑郁的效果。 目前为止的SSRI类以口服药物为主，可完全吸收，不受食物的影响，易透过血脑屏 障，生物利用度高，但作为口服药会存在首过作用，可能会因此扩大个体差异。通过维持治 疗可以预防恶化及复发，对于伴有焦虑症状疗效更好，配伍禁忌较少。给药后仅1％-15％存 在于体循环中，血浆蛋白结合率为80％-95％，导致药物起效缓慢，需要较长的时间。中枢神 经系统的5-HT在中枢和外周神经系统中广泛的参与多种生理过程，包括胃肠道和血小板、 引起食欲、认知以及情绪功能等，但由于5-HT参与的生理过程中在未达到抗抑郁的效果时 间段下，5-HT受体被抑制，5-HT分泌减少，进而影响其他一些正常的生理过程。下以氟西汀、 盐酸舍曲林为例： 氟西汀(fluoxetine)：通过抑制突触前膜对5-HT的再摄取，对肾上腺素能α1、α2受 体、胆碱能毒蕈碱M1、M2受体及H1受体无影响，其突出优点是对心血管系统副作用小，抗胆 碱能副反应轻微。对各型抑郁障碍患者均有明显抗抑郁、抗焦虑作用，为安全有效、不良反 应轻的新一代抗抑郁药。对老年抑郁症和躯体疾病伴随的抑郁尤为适用。 盐酸舍曲林：盐酸舍曲林作为SSRI类中的一员，是一种新型抗抑郁药，这一类药拥 有相同的作用机制，即可选择地抑制5-HT转运体，拮抗突触前膜对5-HT的重摄取，从而强效 升高突触间隙5-HT含量，增强5-HT的功能而发挥作用，其5-HT再摄取抑制作用比氟西汀强5 倍，选择性大8倍，在5种SSRIs中效价最高，对不同程度、亚型的抑郁症，包括具有焦虑和失 眠的抑郁、精神运动性抑制性抑郁和精神病性抑郁均有效，能明显改善抑郁患者的认知功 能。应用系统评价方法对国内关于舍曲林与氟西汀的对照研究提示，舍曲林与氟西汀的临 床疗效无显著差异，但舍曲林在激越、口干方面的不良反应少于氟西汀。舍曲林与胆碱能受 体、5-HT、DA、肾上腺素能受体(α1、α2、β)、组胺受体、γ-氨基丁酸(GABA)受体以及苯二氮类 受体没有明显亲和性，而且它也是唯一对DA再摄取产生作用的SSRIs，能有效缓解伴焦虑抑 郁原发性高血压患者的焦虑抑郁情绪，可提高降压疗效，改善血压昼夜节律及心率变异性， 在合并抑郁症的心血管疾病患者的治疗中得到了广泛的关注。
技术实现要素：
因此，本发明的目的在于提供PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。具体 技术方案如下： 5 CN 111569080 A 说　明　书 4/9 页 PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用。 进一步地，所述SSRI类抗抑郁药物包括舍曲林、氟伏沙明、氟西汀、西酞普兰、帕罗 西汀、艾司西普酞及其衍生物。 本发明提供一种SSRI类抗抑郁药物微球，由PLGA与SSRI类抗抑郁药物结合得到， 微球粒径为18-22μm。 上述SSRI类抗抑郁药物微球的制备方法，包括如下步骤： (1)PLGA溶解于有机溶剂制备成浓度为2-8wt％的溶液，按照SSRI类抗抑郁药物与 PLGA的投料质量比1:12-1:18将药物缓慢加入到上述溶液中，预搅拌匀化，超声处理，以此 作为分散相；以质量分数1％-3％的聚乙烯醇水溶液为连续相； (2)将分散相以0.02-0.08ml/s的速度加入至连续相中，连续相：分散相(v/v)＝1: 0.9-1:1.1，调整pH为6.0-6.5，30-35℃条件下，使搅拌器体积：搅拌面积＝0.3-0.5，封闭反 应系统匀化0.5-1.5h，匀化速度为800-1500r/min； (3)匀化结束后敞开捕集系统，采用捕集法去除、回收有机溶剂； (4)筛分18-22μm的微球，去离子水洗涤，真空干燥处理，所得微球即为SSRI类抗抑 郁药物微球。 进一步地，所述PLGA中LA与GA的质量比为50:50，PLGA的分子量为5000-15000，端 基为羧基，粘度IV为0.152dL/g。 进一步地，所述有机溶剂为二氯甲烷和乙酸乙酯按照体积比1:0.05组成的混合溶 剂。 进一步地，所述超声处理的频率为20kHz-28kHz，处理时间为10-20min。 进一步地，所述真空干燥处理的具体操作为：向去离子水洗涤后的微球中加入 5wt％甘露醇溶液，-30℃预冻1-3h，-45℃真空干燥。 本发明还提供一种SSRI类抗抑郁药物微球的注射剂，包括上述的SSRI类抗抑郁药 物微球以及助悬剂，所述SSRI类抗抑郁药物微球与助悬剂的质量比为2.0:1-3.0:1。 进一步地，所述助悬剂为0.3-3wt％的羧甲基纤维素钠和3-15wt％的甘露醇按照 体积比1：1组成的混合物。 本发明技术方案，具有如下优点： 1.本申请提供PLGA在制备SSRI类抗抑郁药物微球中的应用，SSRI类抗抑郁药物与 药用辅料PLGA结合制备药物微球，其兼顾了SSRI类抗抑郁药物与微球制剂的优势，可以使 药物在人体中以相对较短的时间内使血药浓度到达抗抑郁的效果，减小血药浓度上升的过 程中的不良反应；可以延长药物作用时间，减少给药次数，一次给药长达一周至数月，用药 期间(到达有效浓度后)血药浓度趋于一个稳定数值。因微球制剂的缓释作用(每个周期为 半个月至数个月，乃至更长)，不必将药物直接交予患者，从而避免“为达到有效药效，短期 内超过中毒/不耐受浓度或承担超过常规发挥药效用量部分引起的病情反复甚至引起自杀 倾向，继而影响心理医生的判断、治疗，甚至使患者失去对医生的信任或丧失医生权威等风 险”，彻底改善患者的依从性、服药安全性。 2.因PLGA的缓释性、可降解性、无毒害性及生物兼容性好等特点，而成为现代医药 领域应用的热点，可有效解决目前心理治疗类药物的技术问题。SSRI类药物更加友好、安 全，微球剂型SSRI药物的血药浓度上升迅速、平稳，能够缩短其副作用作用时间，PLGA与 6 CN 111569080 A 说　明　书 5/9 页 SSRI类药物的结合，充分变现了药物特性 微球特性的优势。SSRI类药物与PLGA在人体用药 安全角度的表现相得益彰，于心理治疗领域会有跨时代的意义。 3.粒径对微球的性质具有重要影响，随着粒径增大药物的释放速率减小，随着粒 径增大载药率/包封率增大，随着粒径减小突释增大，生物利用度与粒径呈正相关。微球粒 径均一更能保证药物释放浓度稳定(24h微球平均释放速率×微球数量＝日给药量)，通过 改变粒径从而间接调节释放时间，尤其是在心理治疗领域的医学层面上可以了解药物浓度 与疗效的直接关系，同时也避免了其在应用上的给药不稳定和不安全问题。 本申请提供的SSRI类抗抑郁药物微球的制备方法从有机溶剂选择、药物性质、微 球性质、制备温度、pH值、载体材料选择、匀化方式(理化)、乳化方式、去溶剂方式、去溶剂速 度、固化方式、干燥方式、残留溶液影响、分散相/连续相的比例、溶解差异、包裹/镶嵌方式、 突释效应，以及微球表面粗糙程度、粒径均一程度、球体圆整程度、分散情况考虑而确定，以 此制备的SSRI类抗抑郁药物微球在筛分前粒径大部分为18-20μm，微球粒径均一、表面光 滑、圆整无粘连，使得SSRI类抗抑郁药物微球的释药稳定可控、生物利用度高、突释作用低。 4.SSRI类抗抑郁药物微球通过注射方式给药，避免了口服吸收过程肝代谢过程中 导致的个体血药浓度差异问题。 附图说明 为了更清楚地说明本发明