技术摘要：
本发明公开了一种超分子细胞载体、载药体系及其制备方法，涉及超分子化学，超分子材料和细胞制剂技术领域。基于超分子主客体作用构建的超分子细胞载体可实现基于细胞功能的靶向递送效果，具有高生物相容性、高生理屏障透过性和高靶向性。不需要对细胞表面进行共价键修  全部
背景技术：
炎症与人体各种疾病息息相关，其中也包括癌症、神经系统疾病等重大疾病。然而 目前传统药物制剂以及人工合成的靶向制剂对这些重大疾病的治疗效果均不明显，可能与 血液循环过程中网状内皮系统的清除作用、到达病变组织前的生理屏障作用以及对病变组 织较弱的靶向选择性等因素有关，这些影响因素都会影响药物的最终作用浓度和治疗效 果。因此，针对这些与炎症相关的重大疾病，寻找新的递送载体和新的靶向作用途径，开发 出新一代具有高生物相容性、高生理屏障透过性、高靶向性的药物制剂是研究和临床上亟 待解决的问题。 鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种超分子细胞载体、载药体系及其制备方法以解决上述 技术问题。 本发明是这样实现的： 一种超分子细胞载体，其包括通过主客体作用相互连接的第一部分和第二部分， 第一部分为大环主体分子修饰的第一细胞，第二部分为客体分子修饰的纳米粒子或客体分 子修饰的第二细胞，第一部分中的大环主体分子通过偶联嵌膜材料嵌入第一细胞的细胞膜 中。 细胞是构成生物体结构和进行生物功能的基本单位，若将细胞作为药物递送载体 则具有许多天然的优势，但是目前关于利用细胞作为药物载体的相关研究较少，且细胞载 体的构建方法也存在一些不可避免的缺陷。其中一种是通过细胞对药物载体的内吞作用来 实现细胞对药物载体的负载，然而被吞噬的药物载体可能在胞内环境中发生降解并引起细 胞毒性，从而影响基于细胞生理功能的药物递送。还有一种是通过细胞表面与药物载体的 共价结合或者特定的配体-受体结合来实现细胞对药物载体的负载，其中共价结合方式涉 及到在细胞膜上进行复杂的多步化学反应，可能会影响细胞活性；而通过特定配体-受体相 互作用的结合方式仅限于表达相关受体的特定细胞，其应用范围局限性较大。 发明人创造性的提供了一种嵌膜材料嵌入第一细胞的细胞膜的思路，避免了细胞 表面与药物载体的共价结合导致细胞活性下降，同时也不仅限于表达相关受体的特定细 胞，本发明提供的第一细胞可以根据载药需求进行自适应调整，其应用范围广。在嵌膜材料 的一端偶联大环主体分子，大环主体分子可以通过主客体作用与客体分子连接，从而组成 超分子细胞载体。 嵌膜材料与细胞膜的结构成分及其类似，通过疏水作用力与细胞膜表面的磷脂层 3 CN 111588703 A 说　明　书 2/6 页 自组装结合。 主客体化学是近些年来兴起的新的研究方向，它是通过主体分子与客体分子之间 以非共价键的方式产生键合，研究较多的是β-环糊精与金刚烷的主客体作用，在水中客体 分子金刚烷由于疏水性会自动与主体分子环糊精的疏水性空腔结合，形成较为稳定的主客 体作用产物。 通过主客体作用以及大环主体分子的偶联嵌膜材料嵌入第一细胞构建的超分子 细胞载体可以实现基于细胞功能的靶向递送效果。该超分子细胞载体克服了现有技术需要 通过细胞对药物载体的内吞作用才能实现细胞对药物载体的负载的缺陷，该超分子细胞载 体不会引发细胞毒性，具有生物正交性。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述大环主体分子为环糊精(CD)、葫芦脲(CB)、 杯芳烃、柱芳烃或冠醚；优选的，大环主体分子为β-环糊精。 冠醚可以是双环冠醚、三环冠醚、多环冠醚和杂冠醚中的任意一种。 上述大环主体分子与许多客体分子有着较高的结合常数，有助于提升主客体复合 物在体内的稳定性。 大环主体分子位于细胞膜的外表面层，大环分子链接的磷脂端与细胞膜磷脂双分 子层融合从而嵌入细胞膜中。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述第一细胞选自巨噬细胞、中性粒细胞、红细 胞、干细胞、淋巴细胞、树突细胞、血小板和脂肪细胞中的任意一种。 不同的细胞类型具有不同的生理功能，如免疫细胞的炎症趋向性和干细胞的归巢 作用等，这些细胞不同的生理功能也赋予了相应细胞较强的内在靶向驱动力，因此可根据 疾病的病理特点选择合适类型的细胞作为靶向递送载体。本发明提供的超分子细胞载体可 以根据需要选择相应的第一细胞。 巨噬细胞可以是M1型或M2型巨噬细胞。淋巴细胞可以是T细胞、B细胞和NK细胞中 的至少一种。 脂肪细胞可以是白色脂肪细胞或褐色脂肪细胞。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述大环主体分子与客体分子的摩尔比为1- 10：1-10；优选为1:1； 优选的，客体分子为金刚烷或二茂铁。 大环主体分子与客体分子在上述摩尔比下可以简单快速的实现超分子细胞载体 的制备。 客体分子需与主体分子相匹配，在其他实施方式中也可以根据需要进行置换。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述纳米粒子为脂质体、胶束、纳米凝胶、无机 纳米粒和纳米囊中的至少一种。 优选的，第二细胞为肝细胞、干细胞、淋巴细胞、树突细胞、血小板和脂肪细胞或红 细胞。 在其他实施方式中，所有表面能够被“DSPE-PEG-客体分子”嵌膜的细胞都可作为 第二细胞。 脂质体有利于超分子细胞载体跨膜运输，通过相似的极性实现靶向药物的递送。 第二细胞为肝细胞或红细胞有利于提升超分子细胞载体对于重大疾病的靶向治疗能力。 4 CN 111588703 A 说　明　书 3/6 页 在本发明应用较佳的实施方式中，上述嵌膜材料为PEG-DMPE、PEG-DPPE、PEG-DSPE 或PEG-CHOL。 PEG-DMPE即PEG-二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺，PEG-DPPE即PEG-二棕榈酰基磷脂酰 乙醇胺，PEG-DSPE即PEG-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺，PEG-CHOL即PEG-胆固醇。 在一种实施方式中，可以利用DSPE-PEG-ADA、胆固醇和卵磷脂为制备出表面富含 ADA(金刚烷)的脂质体。 在另一种实施方式中，可以利用DSPE-PEG-ADA的嵌膜作用构建表面修饰客体分子 金刚烷的肝细胞。 一种超分子细胞载体的制备方法，其包括：将偶联有嵌膜材料的大环主体分子与 第一细胞共孵育得到第一部分，再将修饰有客体分子的纳米粒子或修饰有客体分子的第二 细胞与第一部分混合孵育。 本发明提供的超分子细胞载体的制备方法，制备工艺简单、快速、条件温和、具有 普适性，且该方法具有生物正交性。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述制备方法还包括先将大环主体分子偶联嵌 膜材料，再将偶联有嵌膜材料的大环主体分子嵌入第一细胞的细胞膜中； 优选的，大环主体分子与嵌膜材料中的PEG以共价键连接；优选的，偶联有嵌膜材 料的大环主体分子与第一细胞共孵育的时间大于30分钟；偶联有嵌膜材料的大环主体分子 的浓度为1μM-1mM。 在其他实施方式中，也可以直接购买偶联嵌膜材料的大环主体分子或修饰有客体 分子的纳米粒子。 在本发明应用较佳的实施方式中，上述修饰有客体分子的纳米粒子或修饰有客体 分子的第二细胞与第一部分混合孵育的时间≥10秒。 一种载药体系，载体体系包括超分子细胞载体和药物，药物装载在纳米粒子中或 第二细胞中；优选的，纳米粒子为脂质体。 本发明提供的超分子细胞载体，可以用来递送脂质体或者细胞。药物可以装载在 脂质体中，也就是作为纳米药物被细胞拉着靶向递送，其释放机制也主要涉及到脂质体本 身的性质。载药脂质体脱离超分子细胞载体可以是如下几种方式：一是由于细胞膜的流动 性所致脱落，二是载药脂质体被载体细胞或者靶组织细胞直接吞噬消化，造成胞内药物释 放。 本发明提供的载药体系可以用于负载抗炎药物、抗生素、靶向癌症、神经系统疾病 治疗剂。 抗炎药物可以是斛皮素，将抗炎药物斛皮素负载在脂质体中，与巨噬细胞超分子 共轭后靶向递送到肺炎部位治疗急性肺炎。 载药体系可以用于负载阿霉素。 本发明具有以下有益效果： 本发明提供了一种超分子细胞载体、载药体系及其制备方法。基于超分子主客体 作用构建的超分子细胞载体可实现基于细胞功能的靶向递送效果，具有高生物相容性、高 生理屏障透过性和高靶向性。不需要对细胞表面进行共价键修饰，对修饰的细胞生理功能 没有影响。本发明提供的超分子细胞载体的制备方法具有制备工艺简单、快速、条件温和和 5 CN 111588703 A 说　明　书 4/6 页 普适性的优势，该方法具有生物正交性。此外，还提供了一种载药体系，可以实现靶向药物 治疗的载药。 附图说明 为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附 图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对 范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这 些附图获得其他相关的附图。 图1为本发明实施例1的超分子细胞与脂质体结合体的荧光成像图； 图2为本发明实施例1的超分子细胞与脂质体结合体的扫描电镜图； 图3为本发明实施例5的超分子细胞与细胞结合体的荧光成像图； 图4为本发明实施例5的超分子细胞与细胞结合体的扫描电镜图。