技术摘要：
尿苷在盐水中的溶液，还可选地包含β‑羟基丁酸，可以皮下施用。描述了一种能够容纳盐水中的尿苷溶液的储液器，所述储液器与一个或多个输液针流体连接，以及配置为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。
背景技术：
外伤或缺氧引起的脑损伤是不可逆的发病和死亡的主要原因。创伤性脑损伤 (TBI)和缺氧-缺血性脑病(HIE)表现出相似的损伤和恢复过程，即最初的损伤(无论是外伤 性的还是缺血性的)一旦稳定下来，之后往往是代谢危机阶段，和随后的始于最初损伤后几 分钟到几天的继发性损伤，这可能包括线粒体衰竭、水肿(伴有随之而来的颅内压升高导致 的脑血流灌注受损)、癫痫发作、兴奋性毒性损伤、细胞死亡和炎症。在HIE和TBI开始后，该 继发性阶段常常促成长期或不可逆的后果，包括死亡，但也提供了可以应用神经保护剂或 程序(例如脑低温)来减轻累积损伤并促进恢复的时间窗口。 已显示出，腹腔内注射尿苷对TBI和HIE啮齿动物模型有一定程度的神经保护作 用，能够减少细胞死亡和脑肿胀。然而，大多数或所有这类研究都是在大鼠身上进行的，这 些大鼠迅速而大范围地分解尿苷(使用胞苷进行器官间嘧啶转移)，因此不能预测尿苷在人 类或其他物种中的潜在活性(或缺乏活性)。尿苷降解后还可以导致大鼠中的低温 (hypothermia)，这可能会混淆对保护结果的解释，因为通过冷却头部或身体而引起的低温 可以显示出一些神经保护活性，这是因为它能够减少组织的能量需求。 在人类中，在尝试通过静脉内输注施用尿苷时遇到问题后，临床试验中放弃了尿 苷的全身性施用。在对人类进行静脉内输注尿苷的过程中，遇到了过热(hyperthermia)问 题，其为剂量限制性毒性(与啮齿动物中的低温效应相反)；过热对具有脑损伤的受试者产 生反作用，并可能加重急性脑创伤或缺血的损害。此外，向人类的可及外周静脉输注尿苷会 引起局部静脉炎，需要通过中心静脉导管施用来克服这种副作用。由于这些原因，在20世纪 90年代早期，放弃了尿苷的肠胃外施用，代之以具有口服生物利用度的尿苷前药三乙酸尿 苷作为尿苷的全身性递送方法。 已经提出了在TBI或HIE后支持脑能量代谢的替代性燃料，但在动物模型中也显示 出不明确的结果。β-羟基丁酸(BHB)是在葡萄糖可用度降低或葡萄糖利用率受损的情况下 大脑可直接使用的酮体，在脑损伤模型中同时显示出积极和有害的作用，包括在以神经保 护剂量静脉内输注给药时(例如在大鼠中以30mg/kg输注BHB  6小时)对血-脑屏障完整性的 损害作用。 为了减少TBI或HIE后的继发性脑损伤，对许多其他药物进行了试验，包括镁，镁在 临床前动物模型中显示出不明确的、有时是有害的结果，在人类临床试验中没有或几乎没 有益处。镁跨过血-脑屏障的运送可能会限制其有效性，尚不清楚在TBI后的脑中和在其他 病理情况下观察到的镁缺乏是否是细胞损伤或能量衰竭的原因或效果。关于镁治疗TBI的 临床经验的一篇综述得出结论：“没有证据支持在急性创伤性脑损伤患者中使用镁盐” (Arango  MF和Bainbridge  D，“Magnesium  for  acute  traumatic  brain  injury(综述) .Cochrane  Database  of  Systematic  reviews  2008，第4期，文章号CD005400)。
技术实现要素：
本发明提供一种溶液，所述溶液包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷。 5 CN 111601589 A 说　明　书 2/11 页 本发明提供一种治疗受试者的急性脑损伤病况的方法，所述方法包括对所述受试 者施用包含溶解在盐水溶液中的神经保护量的尿苷的组合物。 本发明提供一种用于递送尿苷的系统，所述系统包括：能够容纳溶液的储液器，所 述溶液包含溶解在盐水中的尿苷，所述储液器与一个或多个输液针流体连接；以及被配置 为通过所述一个或多个输液针将所述溶液从所述储液器移至受试者体内的泵。 本发明提供一种向需要尿苷治疗的哺乳动物受试者施用尿苷的方法，所述方法包 括向所述受试者皮下施用包含溶解在盐水溶液中的尿苷的药物组合物，其量足以使所述受 试者的血浆尿苷浓度保持在50至150μM。 附图说明 图1：尿苷和外消旋MgBHB(β-羟基丁酸镁)对用60mg/Kg  3-NP(3-硝基丙酸)处理的 小鼠的死亡率的影响。在线粒体功能障碍的3-NP小鼠模型中，显示了用盐水(阴性对照)、皮 下尿苷溶液、MgBHB·3H2O或同时用皮下尿苷溶液和MgBHB·3H2O处理的小鼠在不同时间点 的百分比存活率。 图2：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB) 或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。 图3：接受60mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB) 或Na(DL-BHB)328mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的体重变化(占基线体重 的％)。 图4：接受65mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB) 985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。 图5：接受70mg/kg/天3-硝基丙酸并使用皮下尿苷200mg/kg每日三次和Na(D-BHB) 985mg/kg每日三次(单独以及联合使用)治疗的小鼠的存活率。 图6：皮下施用尿苷或尿苷 Na(D-BHB)后的血浆尿苷。 图7：皮下施用尿苷或尿苷 Na(D-BHB)后的血浆尿嘧啶。 图8：皮下施用尿苷或尿苷 Na(D-BHB)后的血浆[尿苷 尿嘧啶]。 图9：皮下施用尿苷或尿苷 Na(D-BHB)后的血浆D-β-羟基丁酸。