技术摘要：
本发明提供了一种含氟羧酸类化合物及其制备方法和应用，制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50‑100℃，反应时间为2‑28h，制得。本发明所用原料来源广泛，反应条件温和，并且避免了有毒物质及贵 全部
背景技术：
有机氟化合物在医药、农药、含氟芳香族中间体等方面具有不可取代的地位。在医 药中，含氟基团的引入可以有效改善药物的代谢途径和速度，使药物具有更好的生物利用 度和生物选择性，而含有α-氟代羧基结构的分子，在药物、活性分子中具有重要地位。以下 均为含有的α-氟代羧基结构的药物分子： 但目前合成该类化合物的方法往往存在步骤繁琐、官能团兼容性差、底物适用范 围窄、选择性差、收率低、底物获取难等缺点，而且含氟砌块的引入、羧基的形成以及当量试 剂的使用均大大限制了该类反应的应用。因此，从来源较为广泛的全氟或多氟分子，直接通 过惰性C-F的选择性羧基化反应，构建众多重要的α-氟代羧酸类化合物在现代有机合成和 药物化学中具有重要的学术意义和应用前景。但由于C-F键的强惰性，更难以实现其活化。 而在温和条件下，对多氟化合物C-F键的选择性催化转化更是极为困难。值得一提的是：对 于有机金属催化的惰性碳氟键选择性断裂的交叉偶联反应，虽然目前在国内外均有相关研 究，但反应往往仅限于硼化、氢化或硅化等过程。总的来说，目前惰性碳氟键的催化转化还 未涉及到与CO2的偶联羧基化反应。 另一方面，随着近年来环境和资源问题越来越突出，化石资源消耗巨大，资源短 缺，大量CO2废气的排放引起温室效应，导致全球海平面上升。而可循环再生、廉价易得、无 毒害的CO2不仅仅只是一种温室气体，同时也是良好的C1资源，利用其制备有机物具有重要 的学术和环保价值。但CO2本身的性质又成为其利用的挑战。在CO2的各种化学转化中，化学 工作者相应地发展了多种CO2参与合成高附加值化学品的新途径，获得许多种类的化学品。 尽管在CO2化学转化方面已开展了大量研究工作，但在温和条件下实现CO2的转化利用仍存 在着诸多挑战。 5 CN 111592519 A 说 明 书 2/27 页
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种含氟羧酸类化合物及其制备方 法，在 CO2参与的温和条件下，由二氟烯烃类、α-三氟甲基苯乙烯类化合物制备α-氟代羧酸 类化合物，其原料来源广泛，反应条件温和，并且避免了有毒物质及贵金属的使用，同时为 温室气体的合理高效利用开辟了一条重要的途径。 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 一种含氟羧酸类化合物，结构通式为： 其中，R1为芳基、杂芳基、酯基、烯基及其衍生物，R2为H、烷基、芳基及其衍生物， R3 为H、卤素、甲氧基、氰基，烷基、羰基、酯基、芳基和杂芳基及其衍生物。 进一步地，烷基为具有1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基，如甲基、乙 基、异丙基、正丁基、环戊基等；芳基为具有6-20个碳原子的芳基，如苯基、苄基、萘基等；杂 芳基为具有6-20个碳原子的杂芳基，如喹啉、异喹啉、吡啶、噻吩等。 进一步地，含氟羧酸类化合物的具体结构式为： 6 CN 111592519 A 说 明 书 3/27 页 上述含氟羧酸类化合物的制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、 7 CN 111592519 A 说 明 书 4/27 页 配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制 得。 上述式1化合物的制备方法包括：二氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、配体、碱和 硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制得氟代丙 烯酸类化合物；其中二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合 物与配体的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，二氟烯烃类化 合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1:5，反应式如下： 进一步地，二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与 配体的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:3.5，二氟烯烃类化合物与硼试 剂的摩尔比为1:1.5。 进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)或醋酸亚铜 (CuOAc)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)或碘化亚铜(CuI)；优选 为为噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)。 进一步地，配体为双磷配体，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、 双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)、双二苯基膦乙烷 (dppe)、双二苯基膦丁烷(dppb)等；优选为4 ,5-双二苯基膦-9 ,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)；更 优选为4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)。 进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、甲醇钾(KOMe)、醋酸钾 (KOAc)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)等；优选为叔丁醇锂(LiOtBu)。 进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)、联硼酸新戊二醇酯(B2nep2)、联硼 酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)。 进一步地，溶剂为非极性溶剂或强极性有机溶剂，如邻二甲苯(o-xylene)、N,N-二 甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。 在制备式1化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲氧基、苯氧基、氰基、卤素 取代的邻、间、对底物都可以很好兼容。对于萘环取代二氟烯烃类化合物，不论是1位还是2 位，反应都可以顺利地进行，但是当R2为甲基等位阻较大的底物时，相对位阻小的底物，反 应性能较差。另外，杂芳环的底物也可以较好的收率得到目标产物，对于底物中同时存在芳 基二氟烯烃和烷基二氟烯烃，反应可以专一的实现芳基二氟烯烃的C-F键羧基化，而没有检 测到烷基二氟烯烃官能团羧基化的产物，显示了反应的化学选择性。 上述式2化合物的制备方法包括：α-三氟甲基苯乙烯类化合物与CO2在铜催化剂、 配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制 得α- 二氟代丁烯酸酯类化合物；其中α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为 40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类 8 CN 111592519 A 说 明 书 5/27 页 化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1: 5，反应式如下： 进一步地，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为10:1，α-三氟甲基 苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为10:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与碱的摩尔比为1: 3.0，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1.5。 进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)、乙酰丙酮酸铜、 醋酸亚铜(CuOAc)或醋酸铜(Cu(OAc)2)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、氟化铜 (CuF2)、溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)；优选为氯化亚铜(CuCl)。 进一步地，配体为双磷配体，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、 双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)、双二苯基膦乙烷 (dppe)、双二苯基膦丁烷(dppb)等；优选为4 ,5-双二苯基膦-9 ,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)；更 优选为4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)。 进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、碳酸铯(Cs2CO3)、甲醇钾(KOMe)、甲醇 钠(NaOMe)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)等；优选为甲醇钾(KOMe)、叔丁醇锂 (LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)；更优选为甲醇钾(KOMe)。 进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)、联硼酸新戊二醇酯(B2nep2)、联硼 酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为双联(2-甲基-2,4-戊二 醇)硼酸酯。 进一步地，溶剂为极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 等；优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。 在制备式2化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲基、苯基、甲氧基、苯氧基、 酯基、羰基、氰基、卤素取代的底物都能很好的兼容。对于萘环取代的α-三氟甲基乙烯类化 合物，不论是1位还是2位，反应都可以顺利地进行。对于所有底物均实现了一个C-F键的羧 基化反应，显示了反应专一的化学选择性。 本发明提供的含氟羧酸类化合物及其制备方法，具有以下有益效果： 本发明通过铜硼物质B对不饱和键加成，而后发生β-F消除形成硼中间体D，进而与 铜发生进一步的转金属化，生成活性的有机铜亲核试剂E，而后对二氧化碳进攻，生成α-氟 代羧酸类目标产物。具体反应过程如下： 9 CN 111592519 A 说 明 书 6/27 页 本发明在温和条件下，实现α-氟代羧酸类化合物的构建，并且本发明合成方法中 利用了温室气体二氧化碳，有一定的学术价值和经济环境意义。本发明对于合成α-氟代丙 烯酸和α- 二氟代丁烯酸酯类化合物具有高的化学、区域和非对映异构体选择性，良好的官 能团兼容性，较宽的底物范围以及容易实现克级规模及衍生等优点，为其在医药、材料等领 域的应用奠定了坚实的基础。
本发明提供了一种含氟羧酸类化合物及其制备方法和应用，制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50‑100℃，反应时间为2‑28h，制得。本发明所用原料来源广泛，反应条件温和，并且避免了有毒物质及贵 全部
背景技术：
有机氟化合物在医药、农药、含氟芳香族中间体等方面具有不可取代的地位。在医 药中，含氟基团的引入可以有效改善药物的代谢途径和速度，使药物具有更好的生物利用 度和生物选择性，而含有α-氟代羧基结构的分子，在药物、活性分子中具有重要地位。以下 均为含有的α-氟代羧基结构的药物分子： 但目前合成该类化合物的方法往往存在步骤繁琐、官能团兼容性差、底物适用范 围窄、选择性差、收率低、底物获取难等缺点，而且含氟砌块的引入、羧基的形成以及当量试 剂的使用均大大限制了该类反应的应用。因此，从来源较为广泛的全氟或多氟分子，直接通 过惰性C-F的选择性羧基化反应，构建众多重要的α-氟代羧酸类化合物在现代有机合成和 药物化学中具有重要的学术意义和应用前景。但由于C-F键的强惰性，更难以实现其活化。 而在温和条件下，对多氟化合物C-F键的选择性催化转化更是极为困难。值得一提的是：对 于有机金属催化的惰性碳氟键选择性断裂的交叉偶联反应，虽然目前在国内外均有相关研 究，但反应往往仅限于硼化、氢化或硅化等过程。总的来说，目前惰性碳氟键的催化转化还 未涉及到与CO2的偶联羧基化反应。 另一方面，随着近年来环境和资源问题越来越突出，化石资源消耗巨大，资源短 缺，大量CO2废气的排放引起温室效应，导致全球海平面上升。而可循环再生、廉价易得、无 毒害的CO2不仅仅只是一种温室气体，同时也是良好的C1资源，利用其制备有机物具有重要 的学术和环保价值。但CO2本身的性质又成为其利用的挑战。在CO2的各种化学转化中，化学 工作者相应地发展了多种CO2参与合成高附加值化学品的新途径，获得许多种类的化学品。 尽管在CO2化学转化方面已开展了大量研究工作，但在温和条件下实现CO2的转化利用仍存 在着诸多挑战。 5 CN 111592519 A 说 明 书 2/27 页
技术实现要素：
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种含氟羧酸类化合物及其制备方 法，在 CO2参与的温和条件下，由二氟烯烃类、α-三氟甲基苯乙烯类化合物制备α-氟代羧酸 类化合物，其原料来源广泛，反应条件温和，并且避免了有毒物质及贵金属的使用，同时为 温室气体的合理高效利用开辟了一条重要的途径。 为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 一种含氟羧酸类化合物，结构通式为： 其中，R1为芳基、杂芳基、酯基、烯基及其衍生物，R2为H、烷基、芳基及其衍生物， R3 为H、卤素、甲氧基、氰基，烷基、羰基、酯基、芳基和杂芳基及其衍生物。 进一步地，烷基为具有1-20个碳原子的直链烷基、支链烷基、环烷基，如甲基、乙 基、异丙基、正丁基、环戊基等；芳基为具有6-20个碳原子的芳基，如苯基、苄基、萘基等；杂 芳基为具有6-20个碳原子的杂芳基，如喹啉、异喹啉、吡啶、噻吩等。 进一步地，含氟羧酸类化合物的具体结构式为： 6 CN 111592519 A 说 明 书 3/27 页 上述含氟羧酸类化合物的制备方法包括：将含氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、 7 CN 111592519 A 说 明 书 4/27 页 配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制 得。 上述式1化合物的制备方法包括：二氟烯烃类化合物与CO2在铜催化剂、配体、碱和 硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制得氟代丙 烯酸类化合物；其中二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合 物与配体的摩尔比为40:1-5:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，二氟烯烃类化 合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1:5，反应式如下： 进一步地，二氟烯烃类化合物与铜催化剂的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与 配体的摩尔比为20:1，二氟烯烃类化合物与碱的摩尔比为1:3.5，二氟烯烃类化合物与硼试 剂的摩尔比为1:1.5。 进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)或醋酸亚铜 (CuOAc)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、溴化亚铜(CuBr)或碘化亚铜(CuI)；优选 为为噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)。 进一步地，配体为双磷配体，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、 双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)、双二苯基膦乙烷 (dppe)、双二苯基膦丁烷(dppb)等；优选为4 ,5-双二苯基膦-9 ,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)；更 优选为4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)。 进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、氟化铯(CsF)、甲醇钾(KOMe)、醋酸钾 (KOAc)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)等；优选为叔丁醇锂(LiOtBu)。 进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)、联硼酸新戊二醇酯(B2nep2)、联硼 酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)。 进一步地，溶剂为非极性溶剂或强极性有机溶剂，如邻二甲苯(o-xylene)、N,N-二 甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等；优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。 在制备式1化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲氧基、苯氧基、氰基、卤素 取代的邻、间、对底物都可以很好兼容。对于萘环取代二氟烯烃类化合物，不论是1位还是2 位，反应都可以顺利地进行，但是当R2为甲基等位阻较大的底物时，相对位阻小的底物，反 应性能较差。另外，杂芳环的底物也可以较好的收率得到目标产物，对于底物中同时存在芳 基二氟烯烃和烷基二氟烯烃，反应可以专一的实现芳基二氟烯烃的C-F键羧基化，而没有检 测到烷基二氟烯烃官能团羧基化的产物，显示了反应的化学选择性。 上述式2化合物的制备方法包括：α-三氟甲基苯乙烯类化合物与CO2在铜催化剂、 配体、碱和硼试剂的存在下于溶剂中发生反应，反应温度为50-100℃，反应时间为2-28h，制 得α- 二氟代丁烯酸酯类化合物；其中α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为 40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为40:1-5:1，α-三氟甲基苯乙烯类 8 CN 111592519 A 说 明 书 5/27 页 化合物与碱的摩尔比为1:1-1:6，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1-1: 5，反应式如下： 进一步地，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与铜催化剂的摩尔比为10:1，α-三氟甲基 苯乙烯类化合物与配体的摩尔比为10:1，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与碱的摩尔比为1: 3.0，α-三氟甲基苯乙烯类化合物与硼试剂的摩尔比为1:1.5。 进一步地，铜催化剂为有机铜催化剂，如噻吩-2-甲酸亚铜(CuTc)、乙酰丙酮酸铜、 醋酸亚铜(CuOAc)或醋酸铜(Cu(OAc)2)；以及无机铜催化剂，如氯化亚铜(CuCl)、氟化铜 (CuF2)、溴化铜(CuBr2)或氯化铜(CuCl2)；优选为氯化亚铜(CuCl)。 进一步地，配体为双磷配体，如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)、 双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)、双二苯基膦乙烷 (dppe)、双二苯基膦丁烷(dppb)等；优选为4 ,5-双二苯基膦-9 ,9-二甲基氧杂蒽 (Xantphos)、双(2-二苯基磷苯基)醚(DPEphos)、4,6-双(二苯基膦)吩嗪(Nixantphos)；更 优选为4,5-双二苯基膦-9,9- 二甲基氧杂蒽(Xantphos)。 进一步地，碱为强碱或弱碱，如氟化钾(KF)、碳酸铯(Cs2CO3)、甲醇钾(KOMe)、甲醇 钠(NaOMe)、叔丁醇锂(LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)等；优选为甲醇钾(KOMe)、叔丁醇锂 (LiOtBu)、叔丁醇钾(KOtBu)；更优选为甲醇钾(KOMe)。 进一步地，硼试剂为联硼酸频那醇酯(B2Pin2)、联硼酸新戊二醇酯(B2nep2)、联硼 酸邻苯二酚酯、双联(2,4-二甲基-2,4-戊二醇)硼酸酯等；优选为双联(2-甲基-2,4-戊二 醇)硼酸酯。 进一步地，溶剂为极性溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮(NMP) 等；优选为N-甲基吡咯烷酮(NMP)。 在制备式2化合物时，当底物中苯环上存在取代基时，甲基、苯基、甲氧基、苯氧基、 酯基、羰基、氰基、卤素取代的底物都能很好的兼容。对于萘环取代的α-三氟甲基乙烯类化 合物，不论是1位还是2位，反应都可以顺利地进行。对于所有底物均实现了一个C-F键的羧 基化反应，显示了反应专一的化学选择性。 本发明提供的含氟羧酸类化合物及其制备方法，具有以下有益效果： 本发明通过铜硼物质B对不饱和键加成，而后发生β-F消除形成硼中间体D，进而与 铜发生进一步的转金属化，生成活性的有机铜亲核试剂E，而后对二氧化碳进攻，生成α-氟 代羧酸类目标产物。具体反应过程如下： 9 CN 111592519 A 说 明 书 6/27 页 本发明在温和条件下，实现α-氟代羧酸类化合物的构建，并且本发明合成方法中 利用了温室气体二氧化碳，有一定的学术价值和经济环境意义。本发明对于合成α-氟代丙 烯酸和α- 二氟代丁烯酸酯类化合物具有高的化学、区域和非对映异构体选择性，良好的官 能团兼容性，较宽的底物范围以及容易实现克级规模及衍生等优点，为其在医药、材料等领 域的应用奠定了坚实的基础。
