技术摘要：
公开了一种生产用作MRI造影剂的考布曲钙的方法。该方法包括以下步骤：通过使由说明书中化学式1表示的钆布醇与解络剂反应得到由说明书中化学式2表示的布醇；通过使布醇与钙离子反应得到由说明书中化学式3表示的考布曲钙。
背景技术：
钆布醇(gadobutrol)在含钆造影剂领域中以商品名Gadovist或Gadavist在世界 范围内销售。 已经发现对于含钆造影剂，有利的是以钙络合物的形式施加过量的络合物形成配 体。钙络合物的作用是防止制备后制剂中的游离钆从钆布醇释放，从而解决由钆阳离子的 毒性引起的对肾源性系统性纤维化(NSF)的安全性问题。 考布曲钙的合成方法在文献(Inorg .Chem.1997,36,6086～6093)中有详细描述。 通过该文献的方法获得纯度为90～95％的材料，但是没有达到制剂所需的纯度。 为了进一步纯化2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二 烷-1,4,7-三基)三乙酸(在下文中称为“布醇(butrol)”)，由于布醇的两性(zwitterionic) 而不易用离子交换树脂纯化，并且也不通过调节pH进行结晶，因此也不可能通过结晶纯化。 钆布醇是中性钆络合物，可以通过在反应后用离子交换柱纯化和结晶以高纯度(> 99.6％)获得，但是钆布醇存在的问题是由于剩余的酸官能团而难以纯化。因此，已知直接 由布醇制造考布曲钙的方法在纯度方面是不适合的。 根据Bayer pharma aktiengesellschaft的韩国专利第10-1057939号，一种制造 高纯度考布曲钙的方法已知如下：选择先前获得的钆布醇作为起始原料并使其解络，去除 游离钆以制备高纯度的布醇，然后使布醇与钙络合以制备考布曲钙。然而，在上述方法中用 于解络的草酸是有毒的，并且在使用中具有局限性。而且，通过将布醇吸附和解吸附到阳离 子交换树脂上的过程中去除其他杂质以产生高纯度的布醇，然后将其与钙离子反应以获得 考布曲钙。但是，这些系列的过程并不经济，而且过程也很复杂。 根据ST Pharm Co.,Ltd .的韩国专利第10-1693400号，一种制造考布曲钙的方法 已知如下：钆布醇的中间体3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷1,2,4-三醇4盐酸盐 是起始原料，引入溴乙酸叔丁酯，然后进行脱保护过程；然后通过树脂纯化获得高纯度的布 醇，并将其与钙离子反应获得考布曲钙。然而，上述方法中使用的溴乙酸叔丁酯对人体有 害，并且具有价格昂贵的缺点。而且，脱保护过程是不经济的，并且该过程很复杂。 因此，需要开发一种通过排除树脂纯化和脱保护过程来生态友好、经济和简单地 制造对人体低害的高纯度考布曲钙的方法。
技术实现要素：
因此，本发明的一个目的是提供一种生产比使用布醇(钆布醇的中间体)的方法具 3 CN 111601792 A 说 明 书 2/4 页 有更高纯度的考布曲钙的方法。 本发明的另一个目的是提供一种比生产已知高纯度钆布醇起始原料的方法更简 单、更经济的生产考布曲钙的方法。 为了实现这些目的，本发明提供一种生产考布曲钙的方法，该方法包括以下步骤： 通过使由以下化学式1表示的钆布醇与解络剂反应得到由以下化学式2表示的布醇；和使钙 离子与布醇反应得到由以下化学式3表示的考布曲钙。 如上所述，根据本发明的生产考布曲钙的方法比使用高纯度钆布醇作为起始原料 生产考布曲钙的常规方法更简单、更经济。
公开了一种生产用作MRI造影剂的考布曲钙的方法。该方法包括以下步骤：通过使由说明书中化学式1表示的钆布醇与解络剂反应得到由说明书中化学式2表示的布醇；通过使布醇与钙离子反应得到由说明书中化学式3表示的考布曲钙。
背景技术：
钆布醇(gadobutrol)在含钆造影剂领域中以商品名Gadovist或Gadavist在世界 范围内销售。 已经发现对于含钆造影剂，有利的是以钙络合物的形式施加过量的络合物形成配 体。钙络合物的作用是防止制备后制剂中的游离钆从钆布醇释放，从而解决由钆阳离子的 毒性引起的对肾源性系统性纤维化(NSF)的安全性问题。 考布曲钙的合成方法在文献(Inorg .Chem.1997,36,6086～6093)中有详细描述。 通过该文献的方法获得纯度为90～95％的材料，但是没有达到制剂所需的纯度。 为了进一步纯化2,2,2-(10-1,3,4-三羟基丁烷-2-基)-1,4,7,10-四氮杂环十二 烷-1,4,7-三基)三乙酸(在下文中称为“布醇(butrol)”)，由于布醇的两性(zwitterionic) 而不易用离子交换树脂纯化，并且也不通过调节pH进行结晶，因此也不可能通过结晶纯化。 钆布醇是中性钆络合物，可以通过在反应后用离子交换柱纯化和结晶以高纯度(> 99.6％)获得，但是钆布醇存在的问题是由于剩余的酸官能团而难以纯化。因此，已知直接 由布醇制造考布曲钙的方法在纯度方面是不适合的。 根据Bayer pharma aktiengesellschaft的韩国专利第10-1057939号，一种制造 高纯度考布曲钙的方法已知如下：选择先前获得的钆布醇作为起始原料并使其解络，去除 游离钆以制备高纯度的布醇，然后使布醇与钙络合以制备考布曲钙。然而，在上述方法中用 于解络的草酸是有毒的，并且在使用中具有局限性。而且，通过将布醇吸附和解吸附到阳离 子交换树脂上的过程中去除其他杂质以产生高纯度的布醇，然后将其与钙离子反应以获得 考布曲钙。但是，这些系列的过程并不经济，而且过程也很复杂。 根据ST Pharm Co.,Ltd .的韩国专利第10-1693400号，一种制造考布曲钙的方法 已知如下：钆布醇的中间体3-(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-基)丁烷1,2,4-三醇4盐酸盐 是起始原料，引入溴乙酸叔丁酯，然后进行脱保护过程；然后通过树脂纯化获得高纯度的布 醇，并将其与钙离子反应获得考布曲钙。然而，上述方法中使用的溴乙酸叔丁酯对人体有 害，并且具有价格昂贵的缺点。而且，脱保护过程是不经济的，并且该过程很复杂。 因此，需要开发一种通过排除树脂纯化和脱保护过程来生态友好、经济和简单地 制造对人体低害的高纯度考布曲钙的方法。
技术实现要素：
因此，本发明的一个目的是提供一种生产比使用布醇(钆布醇的中间体)的方法具 3 CN 111601792 A 说 明 书 2/4 页 有更高纯度的考布曲钙的方法。 本发明的另一个目的是提供一种比生产已知高纯度钆布醇起始原料的方法更简 单、更经济的生产考布曲钙的方法。 为了实现这些目的，本发明提供一种生产考布曲钙的方法，该方法包括以下步骤： 通过使由以下化学式1表示的钆布醇与解络剂反应得到由以下化学式2表示的布醇；和使钙 离子与布醇反应得到由以下化学式3表示的考布曲钙。 如上所述，根据本发明的生产考布曲钙的方法比使用高纯度钆布醇作为起始原料 生产考布曲钙的常规方法更简单、更经济。
