技术摘要：
本发明公开了氯吡格雷及其盐的注射剂、制备方法及用途，所述氯吡格雷及其盐注射剂，由氯吡格雷及其盐作为活性成分，两亲性嵌段共聚物作为药物载体，其中两亲性嵌段共聚物选自二嵌段共聚物和三嵌段共聚物，所述两亲性嵌段共聚物的亲水区选自：聚乙二醇、单甲基聚乙二醇  全部
背景技术：
急性冠状动脉综合征(ACS)是一种常见的严重心血管疾病，以冠状动脉粥样硬化 斑块破裂或侵蚀，继发形成完全或不完全闭塞性血栓为病理基础的一组临床综合征，包括 不稳定型心绞痛(UA)、急性ST段抬高性心肌梗死(STEMI)和急性非ST段抬高性心肌梗死 (NSTEMI)。当冠状动脉的供血血流量不能满足心肌代谢的需要就会引起心肌急剧的、暂时 的缺血缺氧而发生心绞痛。冠状动脉粥样硬化可造成一支或多支血管管腔狭窄和心肌血供 不足，一旦血供急剧减少或中断，使心肌严重而持久地急性缺血达20-30分钟以上，即可发 生急性心肌梗死((AMI)。 目前经皮冠脉介入治疗(PCI)已经成为治疗ACS的首选方案，ACS患者采取恰当的 方式及时治疗，不仅可以大大降低病死率，而且可以减少并发症，改善患者的预后。急性心 肌梗死进行的PCI再灌注治疗的目标是恢复梗死相关动脉的最佳血流量，以确保缺血但存 活心肌有充足血液供应，并减少梗死面积和死亡率。 急性冠脉综合征发生发展的实质是血栓事件，而在ACS患者接受PCI治疗时，血小 板处于高度激活状态，介导血栓的形成，这是ACS患者进行抗血小板预治疗的病理生理学依 据。患者PCI术早期阶段支架内血栓形成的风险最高，随着时间的推移风险将会呈现逐渐下 降的趋势，PCI术前积极抑制血小板的聚集是重要环节，可以减少支架内血栓形成的风险， 帮助恢复PCI术后的血流和对心肌进行再灌注。所以，在PCI围手术期进行抗血小板治疗，在 降低缺血事件风险、减少严重心血管事件风险以及改善临床预后方面起着极其重要的作 用。 氯吡格雷，其药用形式包括：氯吡格雷，硫酸氢氯吡格雷，盐酸氯吡格雷等，属于 BCS  II类药物，其作为第二代噻吩并吡啶类抗血小板药物，不可逆地抑制P2Y12二磷酸腺苷 (ADP)血小板膜受体，它是一种无活性的前药，需要通过肝细胞色素P450(CYP)系统氧化产 生氯吡格雷H4-硫醇，这是公认的唯一活性代谢物。它一直是与阿司匹林联合用于预防急性 冠状动脉综合征(ACS)和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)患者心血管事件的护理标准，并 且仍然是最广泛使用的P2Y12受体抑制剂。PCI手术前给予符合剂量的氯吡格雷，可显著减少 心血管事件发生率和明显改善PCI术后患者的主要心血管预后，改善手术后缺血。但是氯吡 格雷在使用中存在以下问题：①片剂起效慢，服用后6小时左右方产生抗血小板聚集作用， 这是氯吡格雷应用于急性心肌梗死急诊PCI时的主要缺陷；②抗血小板聚集作用不可逆，血 小板功能恢复时间较长(5～7天)，可能会影响患者其他治疗效果，对于行冠状动脉旁路移 植术(CABG)的患者至少停药5～7d。 氯吡格雷的注射剂型，具有更快起效的特点，可以克服急性治疗环境中的这些限 制。目前开发氯吡格雷注射剂的主要包括Ascendia公司的ASD-002纳米乳剂、CyDex公司的 3 CN 111568862 A 说　明　书 2/5 页 MDCO-157(环糊精包合)注射剂以及Jina  Pharmaceuticals公司的JIN-2013纳米脂质体注 射剂。MDCO-157虽然能改善氯吡格雷对水解降解、热降解和光降解的稳定性，但是注射给药 后活性代谢产物生成阈值不足，直至剂量增加至300mg也不能足够充分的抑制血小板的作 用，而且不良反应显著大于口服剂型。氯吡格雷在中性pH下在水中的低溶解度使得开发生 物利用度高且物理稳定的注射剂产品非常困难。 因此，迫切需要开发一种氯吡格雷及其盐的注射剂型，以实现快速释放氯吡格雷， 并大量进入肝脏代谢，快速产生较高浓度的活性代谢产物，实现抗血小板聚集的作用，以应 对临床急性血栓的治疗情况。 单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)是一种新型药物载体材 料。其中的聚乙二醇亲水链段可以在体内阻碍药物载体与吞噬细胞粘合，延长药物在体内 作用时间，实现长循环，起到很好的治疗作用。而其中的聚乳酸在体内可完全生物降解生成 二氧化碳和水，二氧化碳和水对人体不仅无毒、无刺激，而且还不会在体内产生蓄积，会被 完全的排除体外，对人体无任何毒副作用。所以单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物 (mPEG-PDLLA)不仅可以增加难溶性药物的溶解度，实现较大的载药量，而且具有良好的生 物相容性以及可生物降解性，不产生积蓄。本发明意外的发现，将单甲基聚乙二醇-b-聚D, L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)和氯吡格雷及其盐制备成水溶液注射剂，可以快速释放药 物，且单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)主要在肝脏进行代谢，可以将 氯吡格雷携带至肝脏，经肝药酶进行代谢，产生活性代谢产物，实现快速的抗血小板聚集的 作用，满足临床急救的要求。
技术实现要素：
发明目的：本发明目的是提供一种稳定性好、快速产生较高浓度活性代谢产物的 氯吡格雷及其盐的注射剂。 本发明的另一目的是提供所述氯吡格雷及其盐的注射剂型的制备方法。 本发明还提供所述氯吡格雷及其盐的注射剂型的用途。 本发明提供一种氯吡格雷及其盐注射剂，由氯吡格雷及其盐作为活性成分，两亲 性嵌段共聚物作为药物载体，其中两亲性嵌段共聚物选自二嵌段共聚物和三嵌段共聚物， 所述两亲性嵌段共聚物的亲水区选自：聚乙二醇、单甲基聚乙二醇、聚维酮、壳聚糖、聚甲基 丙烯酸，疏水区选自：聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯、生物降解型高分子材料。 优选的，本发明的注射剂，活性成分是氯吡格雷及其盐，两亲性嵌段共聚物是：单 甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)两者质量比为：1：5～20，优选1：3～8。 其中单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)的制备方法如下：取 mPEG和丙交酯混合、加热，待mPEG和丙交酯完全熔融后，降温，加入辛酸亚锡甲苯溶液作为 催化剂，磁力搅拌混匀后，真空除去甲苯和残留的水分，升温，在氮气保护下反应，反应结束 后，冷却至室温后向反应物中加入适量二氯甲烷溶解，以低温无水乙醚沉淀，减压抽滤，得 白色滤饼，提纯后所得产物室温真空干燥；其中mPEG和丙交酯的质量比为1：0.1-3，优选1： 0.5-1.5。 本发明所述注射剂的制备方法，包括以下步骤：取氯吡格雷及其盐和单甲基聚乙 二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)，用甲醇超声至完全溶解，再旋蒸至溶剂完全挥 4 CN 111568862 A 说　明　书 3/5 页 发，完全成膜后再进行水化，过膜，即可。 本发明所述的制备方法，其中，所述水化是将水加入成膜后的氯吡格雷及其盐和 单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)混合物中使之溶解，得到氯吡格雷 胶束注射液。 具体的，本发明所述氯吡格雷及其盐的注射剂的制备方法，包括如下步骤： (1)合成mPEG-PDLLA嵌段共聚物：取mPEG和丙交酯混合、加热，待mPEG和丙交酯完 全熔融后，降温，加入辛酸亚锡甲苯溶液作为催化剂，磁力搅拌混匀后，真空除去甲苯和残 留的水分，升温，在氮气保护下反应，反应结束后，冷却至室温后向反应物中加入适量二氯 甲烷溶解，以低温无水乙醚沉淀，减压抽滤，得白色滤饼，提纯后所得产物室温真空干燥，备 用； (2)合成包载氯吡格雷及其盐的聚合物胶束系统：精密称取氯吡格雷及其盐和 mPEG-PLA嵌段共聚物，用甲醇超声至完全溶解，再旋蒸至溶剂完全挥发，完全成膜后再进行 水化，过膜，即可。 本发明进一步包括，所述的氯吡格雷及其盐的注射剂在制备对氯吡格雷有药理效 应的药物中的用途。具体的，所述的氯吡格雷及其盐的注射剂在制备治疗血小板聚集相关 疾病药物中的用途。 有益效果：本发明氯吡格雷及其盐注射剂可以通过单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙 交酯共聚物(mPEG-PDLLA)增加其溶解度；单甲基聚乙二醇-b-聚D,L-丙交酯共聚物(mPEG- PDLLA)在载药量大的前提下，较其他纳米系统而言，药物可以得到更快释放，利用这一特 性，本发明氯吡格雷注射剂通过静脉注射，进入血液循环后由于单甲基聚乙二醇-b-聚D,L- 丙交酯共聚物(mPEG-PDLLA)胶束主要在肝脏进行代谢，借助这一特性，将氯吡格雷递送至 肝脏，实现快速的P450酶的生物转化，产生较高浓度的活性代谢产物，使其发挥快速抗血小 板的活性。 中国专利CN200910014289.1(申请人：牛华英)利用以环糊精对氯吡格雷碱及氯吡 格雷盐进行包合制成口服固体制剂，虽然能解决氯吡格雷制剂稳定性问题，但是无法满足 临床急性血栓的治疗需要。中国专利CN200610103222.1(申请人：北京赛科药业有限责任公 司)和CN201210185700.3(申请人：沈阳药科大学)利用增溶剂或乳化剂制备氯吡格雷及其 盐的注射剂，在临床安全性上存在隐患。 本发明的优点在于：采用可生物降解材料制备氯吡格雷及其盐胶束注射液，可以 将氯吡格雷携带至肝脏，经肝药酶进行代谢，产生活性代谢产物，实现快速的抗血小板聚集 的作用，满足临床急救的要求，且临床安全性高。 附图说明 图1静脉给药氯吡格雷胶束后7.5％的三氯化铁诱导的闭塞时间(n＝6)，其中，*P ＜0.05，***P＜0.001。 图2口服硫酸氢氯吡格雷后7.5％三氯化铁诱导的闭塞时间(n＝6)