技术摘要：
本发明涉及一种介入或植入医疗器械药物涂层及其制备方法。本发明的介入或植入医疗器械药物涂层的核心为接枝药物共聚物。其制备方法为，催化剂作用下，活性药物与亲水基质共价连接制得接枝药物共聚物，将接枝药物共聚物以溶剂溶解、分散，涂覆在介入或植入医疗器械表面  全部
背景技术：
冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变，引起血管腔 狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常被称为“冠心病”。治疗冠心病 的主要手段为经皮冠状动脉介入治疗（PCI），即开通阻塞管腔，实现血运重建。 上世纪70年代，人类首次进行经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA），以单纯球囊 扩张冠状动脉狭窄病变，开创介入治疗冠心病的先河。虽然PTCA可即刻消除血管狭窄，但会 发生严重的早期血管弹性回缩和中远期血管再狭窄，再狭窄率高达30%-50%。裸金属支架 （BMS）是介入治疗的第二个里程碑，消除即刻血管狭窄的同时大幅降低急性再闭塞的发生 率，但靶血管再狭窄率仍高达30%。药物洗脱支架（DES）是介入治疗的第三个里程碑，使再狭 窄率降至约5%，基本满足临床需求。但一旦发生支架内再狭窄，很难处理，植入新DES后的再 狭窄率高达43%。并且，药物和聚合物的引入会引发内皮化延迟和晚期血栓的风险。另外，对 小血管病变、分叉病变、长病变和弥散病变等仍不能提供满意的治疗效果。金属支架植入后 长期滞留在冠状动脉内，束缚冠状动脉的正常舒张。随着科技的进步，生物可吸收血管支架 （BVS）问世。BVS在前期提供良好血管支撑的同时，逐渐降解，可使冠状动脉恢复正常的舒张 状态。但BVS在植入过程中的操作性能和血管支撑性能不如DES，且持续发生的聚合物和支 架降解导致严重的炎症反应和血栓形成。 药物涂层球囊（DCB）是在球囊表面附加药物，当球囊输送至靶病变后，短暂扩张球 囊将药物释放至靶血管，抑制血管狭窄或闭塞。DCB的问世可提供BVS之外的另一种第四代 革命性解决方案。DCB尤其对支架内狭窄，小血管病变、分叉病变、长病变和弥散病变等有着 良好的临床治疗效果，且可避免损伤血管，不影响冠状动脉的正常舒张。 使用专利技术（WO02076509专利族和WO2004028610专利族）的德国贝朗Sequent  Please药物球囊是目前临床上广泛应用的DCB。该DCB使用优维显（碘普罗胺注射液）作为亲 水基质，混合紫杉醇制作药物涂层。该DCB的药物涂层存在显著缺陷。首先，由于碘普罗胺与 紫杉醇溶解性的不兼容，导致涂层完整性、均质度和均匀度差，易脱落。其次，碘普罗胺注射 液与紫杉醇混合，无法有效携带疏水药物进入组织和细胞，血管吸收仅5%-20%；大量药物进 入血液循环，可能造成系统毒性。再次，碘普罗胺注射液成分复杂，辅料可能造成局部血管 刺激或炎症。 授权公告号CN101610798B的发明专利使用聚乙二醇脂肪酸酯和表面活性剂等水 溶性添加剂以氢键和范德华力混合紫杉醇等疏水性药物制备球囊药物涂层。但氢键和范德 华力属于弱作用力，同样存在无法有效携带疏水性药物进入组织和细胞的缺陷，并且使用 聚乙二醇脂肪酸酯和表面活性剂可能引发脂蛋白和巨噬细胞在作用部位局部聚集，导致炎 症因子释放，诱发局部炎症或血栓。 3 CN 111588914 A 说　明　书 2/10 页 申请公布号CN102657900A的发明专利申请公布一种基于氢键作用的药物球囊及 其涂层方法，其核心技术是采用等离子体、臭氧、射线和光照等方法使球囊表面带上亲水性 基团，再与含药物的亲水基团溶液经氢键结合。该发明的主要缺陷是使用等离子体、臭氧、 射线和光照等方法处理球囊可能会损害球囊的爆破压力、顺应性、疲劳和老化性能，导致球 囊在膨胀时破裂或无法回缩。 申请公布号CN104984412A的发明专利申请公布一种先对球囊进行涂层改性，然后 将改性球囊浸入紫杉醇涂层溶液，经冷冻干燥，使紫杉醇在球囊表面结晶形成药物涂层的 方法。该方法制备工艺复杂，涂层过程中需多次冷冻干燥；浸涂工艺获得的紫杉醇结晶涂层 不均匀，易脱落陷；且制备过程中有机溶剂不易挥发，造成较高的溶剂残留，可能产生毒性。 授权公告号CN103611212B的发明专利使用涂刷或辊压方式在改性球囊表面涂覆 药物晶体，制备药物球囊。该法制得的球囊表面药物涂层不均匀，颗粒大，易脱落，药物不易 被组织吸收。 授权公告号CN103736154B的发明专利以有机酸盐和多元醇混合药物制备药物涂 层球囊，也存在无法有效促使药物被组织和细胞吸收的缺陷。 可见，现有技术基本都要对球囊进行改性或表面处理，涂层工艺复杂，易造成涂层 不均匀。现有技术全部采用水溶性基质、赋形剂、乳化剂和/或增塑剂与药物混合或以氢键 等弱作用力结合制作药物涂层，但由于各物质间极性、分子量和溶解性等性质的差异，涂层 均质度差，易脱落产生较大颗粒，无法短时间释放药物，无法使药物被组织和细胞高效吸 收。
技术实现要素：
为达到上述目的，本发明提供介入或植入医疗器械的药物涂层及其制备方法，药 物涂层均质、均匀、药量可控，且具有合适的结合-释放平衡，既能保持输送过程中的涂层稳 定性，又能保证球囊短暂扩张后药物可被快速释放和高效吸收，其技术方案如下： 介入或植入医疗器械的药物涂层，包括接枝药物共聚物和溶剂；所述接枝药物共聚物 经活性药物与亲水基质共价键接枝制得。 活性药物为细胞抑制剂、微管抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、消炎剂、抗凝血剂、有 丝分裂抑制剂、血栓形成抑制剂、降脂剂、抗氧化剂的一种或多种。 亲水基质含有羟基、氨基、磺基、羧基、醚基、酯基、烷基和酰胺基等基团的一种或 多种。 亲水基质含有聚乙二醇及其衍生物、乙交酯丙交酯共聚物、聚羟基乙酸、聚羟基脂 肪酸酯、聚氨基酸、聚乳酸衍生物、壳聚糖及其衍生物、壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、羧甲 基壳聚糖、羧化壳聚糖、壳聚糖谷氨酸盐、壳聚糖乳酸盐、低分子量壳聚糖、碘普罗胺、透明 质酸、透明质酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、白藜芦醇、聚山梨酯、淀粉、纤 维素及其衍生物、植物胶、动物胶的一种、多种或相互之间共聚物。 亲水基质的分子量为1000~1000000道尔顿。 共价键为酰胺键、酯键、醚键、酮键、醚酮键、腙键、肟键、硫醚键、胺键、亚胺键、碳 碳键、碳氮键、碳氧键、碳硫键的一种或多种。 共价键在常温和中性条件下不可断裂，所述共价键为温度敏感断裂、酸性敏感断 4 CN 111588914 A 说　明　书 3/10 页 裂、碱性敏感断裂、光照敏感断裂、磁场敏感断裂、射线敏感断裂的一种或多种。 活性药物与亲水基质的重量比为0.1~10。 介入或植入医疗器械的药物涂层的制备方法，包括以下步骤： 将亲水基质或活性药物溶解，加入催化剂，反应10~240min，加入活性药物，反应6-48h； 纯化即得接枝药物共聚物； 将制得的接枝药物共聚物加入到溶剂中，溶解、分散制得药物涂层液，涂覆在介入或植 入医疗器械表面，干燥即得。 催化剂为二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶、N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基硫代琥 珀酰亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 盐酸盐、1-羟基苯并三唑、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、O-苯 并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐、卡特缩合试剂、醋酸酐、过硫酸铵或过硫酸钾。 溶剂为水、乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、丁 醇、三氯甲烷、二氯甲烷、甲酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸丙酯、丙酸甲酯、丙 酸乙酯、乙酸苯酯、丙烯酸辛酯、苯甲酸甲酯、正己烷、乙酸、异丙醇、乙醚、异丙醚、丙醇、乙 醇的一种或多种。 接枝药物共聚物在溶剂溶解或分散，形成的产物为溶液、悬液、乳液、浊液或胶体。 药物涂层液经乳化、超声、匀浆、蒸发的一种或多种方法形成药物涂层微粒或药物 涂层纳米粒；药物涂层微粒或药物涂层纳米粒的尺寸为1  nm~100 μm。 药物涂层微粒或药物涂层纳米粒涂在医疗器械表面。 涂覆工艺为浸涂、涂抹、喷涂、借助容积定量涂布设备的一种或多种。 涂层干燥方式为自然干燥、净化空气吹干、氮气吹干、冷冻干燥、烘干、真空干燥的 一种或多种。干燥时间为5min~72  h。 涂层厚度为0~50 μm。 医疗器械表面的载药量为0.1~10 μg/mm2。 医疗器械为球囊扩张导管、输注导管、穿孔球囊、双腔球囊、多孔球囊、渗液球囊、 切割球囊、激光导管、血栓抽吸导管、动脉粥样硬化切除术装置、支架、支架移植物、覆膜支 架、补片或导丝。 球囊扩张导管为预扩球囊、输送球囊、后扩球囊、顺应性球囊、非顺应性球囊、半顺 应性球囊、血管球囊、尿道球囊、食道球囊或胆道球囊。 支架为血管支架、尿道支架、食道支架或胆道支架。 支架的材质为不锈钢、钴基合金、铁基合金、镁基合金、铂基合金、钛基合金、镍基 合金、锌基合金、高分子聚合物的一种或多种。 医疗器械的作用组织为冠状动脉血管系统、外周血管系统、脑血管系统、食管、气 道、窦、气管、结肠、胆管、泌尿道、前列腺、脑通道的一种或多种。 医疗器械为药物涂层球囊或药物洗脱支架。 与现有技术相比，本发明的有益效果：以共价键连接亲水基质和活性药物形成单 一组分，即接枝药物共聚物；共价连接的方式可增强药物与基质涂层的均质性，改善药物的 亲、疏水平衡和药物涂层与医疗器械表面的粘合-释放平衡、增强药物被组织吸收、在组织 间质穿透和被细胞摄取的效率，可解决使用多种水溶性基质、赋形剂、乳化剂和/或增塑剂 5 CN 111588914 A 说　明　书 4/10 页 混合药物存在的涂层不均匀、易脱落、工艺复杂不可控等问题。另外，本发明提供的药物涂 层的均质性、均匀性和稳定性得到的增强，降低载药量，减少药物损失，减少药物进入血液 循环，增加药物在靶部位和细胞的吸收，从而降低毒性，提高功效。 附图说明 图1为本发明接枝药物共聚物涂层球囊结构示意图； 图中：1、球囊，2、接枝药物共聚物涂层。