技术摘要：
本发明公开了一种高活性的CSF1R抑制剂化合物的制备方法，所述化合物具有式I结构，本发明制备所得到的化合物对CSF1R具有高的抑制活性。
背景技术：
CSF1R(colony stimulating factor 1 receptor)是巨噬细胞分化和募集过程中 重要的细胞因子，由肿瘤细胞分泌。研究结果表明CSF1R抑制剂(抗体或小分子)可以降低肿 瘤组织TAM(tumor-associated macrophages)浸润，有效抑制肿瘤的进展和转移，是肿瘤免 疫治疗中一个新的热点。 由于其在破骨细胞生物学中的作用，CSF1R被认为是骨质疏松症和炎性关节炎的 重要治疗靶标。例如，提高的M-CSF信号导致了升高的破骨细胞活性，这导致了伴随关节炎 和其它炎性骨质侵蚀的骨丢失(参见Scott等人Rheumatology 2000,39:122-132,Ritchlin 等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了对关节炎和其它炎性 骨质侵蚀的具有前景的治疗方案，已知CSF1R抑制剂如Ki-20227和GW2580在关节炎动物模 型中的效力数据进一步支持了这一点(参见Conwat等人JPET 2008,326:41-50和Ohno等人 Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。导致骨质疏松症的破骨细胞发育的调节异常以及骨质 侵蚀和骨生成之间平衡的破坏也可能通过对CSF1R的调节进行治疗。 目前进入临床的CSF1R抗体药物有BMS/FPRX的FPA008，罗氏的emactuzumab，礼来 的LY3022855，安进的AMG820等，进入临床的CSF1R小分子药物有BLZ945，Plexxikon的 PLX3397，Deciphera的DC-3014等。CSF1R抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合用药项目还处 于临床早期，国内还没有化合物进入临床申报。对于抑制CSF1R的小分子，特别是可用于治 疗CSF1R-介导的疾病的化合物的鉴别存在着持续的需求。
技术实现要素：
本发明提供了一种具有式(I)的化合物的制备方法： 3 CN 111548343 A 说 明 书 2/19 页 其中，X表示CRaRa’、 NRa、-C(O)-、O、S、S(O)或S(O)2；R1和R2以及与之相 连的碳原子共同环合成为饱和或不饱和的3-12元环烷基或杂环烷基，例如所述3-12元环烷 基或杂环烷基可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，所述的杂环烷基中至少含有一个选 自O、N和S原子的杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，所述环烷基或者杂环烷基可以任意地被 0、1、2、3或4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、 C3-C8杂环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8 环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、-S-C3-C8环烷基、-S-C3-C8杂环烷基、氰基、硝 基、-(C0-C8)烷基-NR9Ra’、-C＝NRa、-O-Cy1、-O-(C0-C8)烷基-Cy1、-(C2-C8)链烯基-Cy1、-(C2- C8)链炔基-Cy1、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)- ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO -NRaRa2 ’和-SO2Ra； R3和R5分别独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环 烷基、卤代C -C 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(O)ORa1 8 、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C (O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C -C )烷基-NRa-C(O)Ra1 8 、-SO2-NRaRa’或-SO a2R ； R4表示Cy a a a a a a2、-NHC(O)R 、-NHC(O)NR R ’、-C(O)R 、-C(O)NR R ’、-S(O) a2R 、-S(O) a a 2NR R’、-NHS(O)2Ra或-NHS(O)2NRaRa’； 其中，Cy1和Cy2分别独立地表示被0、1、2、3或4个取代基独立取代的5-12元环，优选 为5-12元芳基或5-12元杂芳基；更优选为5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中所述的取代基为 卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、硝基、氰 基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C (O)Ra、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra； 其中，所述的Ra、Ra’独立地表示氢、C1-C8烷基、C3-C9环烷基、羟基、卤素、氨基、C1-C8 卤代烷基、C -C 烷基氨基、二C -C 烷基氨基，或者Ra、Ra1 8 1 8 ’以及与之相连的原子环合成为3-9 元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基； n为1、2或3，优选为1；m和o分别独立地表示0、1、2或3， 对于上述所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其可以进一步的被选自 下述的取代基所取代：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂 芳基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、卤素、羟基、氰基、磺酸基和硝基； 在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2以及与之相连的碳原子共同形成的环选 自如下结构： 4 CN 111548343 A 说 明 书 3/19 页 其中，Rc选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRa’、-SO2- NRaRa’和-SO2Ra；*表示R1和R2以及与之相连的碳原子的结合位点，并且上述基团可以任选地 被0、1、2、3、4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代，其中Ra、Ra’以及R6具有如上述所定 义。 在本发明的一个优选实施方案中，X选自CRaRa’、NRa、O和S，优选为O；其中，Ra、Ra’选 自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨 基，或者Ra、Ra’以及与之相连的原子环合成为3-9元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、卤素或 C1-C8烷基。 在本发明的一个优选实施方案中，R4优选为Cy 、-NHC(O)Ra、-C(O)NRaRa2 ’或-NHC(O) NRaRa’，其中Cy a a2、R 、R’如上述所定义。 在本发明的一个优选实施方案中，Cy2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、环丙基、环戊基、 环己基、呋喃基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、咪唑基或噻吩基；其中Cy2更优选为吡唑 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基或吡啶基；并且所述Cy2可以任选地被C1-C8烷基、C1-C8烷氧 基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、C1-C8卤代烷基、卤素、氰基、磺酸基、硝基或羟基所取代。 在本发明的一个优选实施方案中，Ra和Ra’优选为氢、卤素或C1-C8烷基。 本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水 可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶 液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
本发明公开了一种高活性的CSF1R抑制剂化合物的制备方法，所述化合物具有式I结构，本发明制备所得到的化合物对CSF1R具有高的抑制活性。
背景技术：
CSF1R(colony stimulating factor 1 receptor)是巨噬细胞分化和募集过程中 重要的细胞因子，由肿瘤细胞分泌。研究结果表明CSF1R抑制剂(抗体或小分子)可以降低肿 瘤组织TAM(tumor-associated macrophages)浸润，有效抑制肿瘤的进展和转移，是肿瘤免 疫治疗中一个新的热点。 由于其在破骨细胞生物学中的作用，CSF1R被认为是骨质疏松症和炎性关节炎的 重要治疗靶标。例如，提高的M-CSF信号导致了升高的破骨细胞活性，这导致了伴随关节炎 和其它炎性骨质侵蚀的骨丢失(参见Scott等人Rheumatology 2000,39:122-132,Ritchlin 等人J.Clin.Invest.2003,111:821-831)。因此，CSF1R的抑制代表了对关节炎和其它炎性 骨质侵蚀的具有前景的治疗方案，已知CSF1R抑制剂如Ki-20227和GW2580在关节炎动物模 型中的效力数据进一步支持了这一点(参见Conwat等人JPET 2008,326:41-50和Ohno等人 Eur.J.Immunol.2008,38:283-291)。导致骨质疏松症的破骨细胞发育的调节异常以及骨质 侵蚀和骨生成之间平衡的破坏也可能通过对CSF1R的调节进行治疗。 目前进入临床的CSF1R抗体药物有BMS/FPRX的FPA008，罗氏的emactuzumab，礼来 的LY3022855，安进的AMG820等，进入临床的CSF1R小分子药物有BLZ945，Plexxikon的 PLX3397，Deciphera的DC-3014等。CSF1R抑制剂与免疫检查点抑制剂的联合用药项目还处 于临床早期，国内还没有化合物进入临床申报。对于抑制CSF1R的小分子，特别是可用于治 疗CSF1R-介导的疾病的化合物的鉴别存在着持续的需求。
技术实现要素：
本发明提供了一种具有式(I)的化合物的制备方法： 3 CN 111548343 A 说 明 书 2/19 页 其中，X表示CRaRa’、 NRa、-C(O)-、O、S、S(O)或S(O)2；R1和R2以及与之相 连的碳原子共同环合成为饱和或不饱和的3-12元环烷基或杂环烷基，例如所述3-12元环烷 基或杂环烷基可以是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12元环，所述的杂环烷基中至少含有一个选 自O、N和S原子的杂原子，例如1、2、3或4个杂原子，所述环烷基或者杂环烷基可以任意地被 0、1、2、3或4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代：卤素、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、 C3-C8杂环烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C3-C8 环烷氧基、C3-C8杂环烷氧基、-S-(C1-C8)烷基、-S-C3-C8环烷基、-S-C3-C8杂环烷基、氰基、硝 基、-(C0-C8)烷基-NR9Ra’、-C＝NRa、-O-Cy1、-O-(C0-C8)烷基-Cy1、-(C2-C8)链烯基-Cy1、-(C2- C8)链炔基-Cy1、-C(O)ORa、-C(O)Ra、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)- ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C(O)Ra、-SO -NRaRa2 ’和-SO2Ra； R3和R5分别独立地表示氢、卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环 烷基、卤代C -C 烷基、羟基、氨基、硝基、氰基、-C(O)ORa1 8 、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C (O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C -C )烷基-NRa-C(O)Ra1 8 、-SO2-NRaRa’或-SO a2R ； R4表示Cy a a a a a a2、-NHC(O)R 、-NHC(O)NR R ’、-C(O)R 、-C(O)NR R ’、-S(O) a2R 、-S(O) a a 2NR R’、-NHS(O)2Ra或-NHS(O)2NRaRa’； 其中，Cy1和Cy2分别独立地表示被0、1、2、3或4个取代基独立取代的5-12元环，优选 为5-12元芳基或5-12元杂芳基；更优选为5-6元芳基或5-6元杂芳基，其中所述的取代基为 卤素、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环烷基、卤代C1-C8烷基、羟基、硝基、氰 基、-C(O)ORa、-O-C(O)Ra、-C(O)-NRaRa’、-NRa-C(O)-Ra、-NRa-C(O)-ORa、-(C1-C8)烷基-NRa-C (O)Ra、-SO2-NRaRa’和-SO2Ra； 其中，所述的Ra、Ra’独立地表示氢、C1-C8烷基、C3-C9环烷基、羟基、卤素、氨基、C1-C8 卤代烷基、C -C 烷基氨基、二C -C 烷基氨基，或者Ra、Ra1 8 1 8 ’以及与之相连的原子环合成为3-9 元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、C1-C8烷基或C3-C8环烷基； n为1、2或3，优选为1；m和o分别独立地表示0、1、2或3， 对于上述所定义的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基，其可以进一步的被选自 下述的取代基所取代：C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、5-12元芳基、5-12元杂 芳基、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基硫基、卤素、羟基、氰基、磺酸基和硝基； 在本发明的一个优选实施方案中，R1和R2以及与之相连的碳原子共同形成的环选 自如下结构： 4 CN 111548343 A 说 明 书 3/19 页 其中，Rc选自氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)-NRaRa’、-SO2- NRaRa’和-SO2Ra；*表示R1和R2以及与之相连的碳原子的结合位点，并且上述基团可以任选地 被0、1、2、3、4个各自独立地选自下述R6的取代基所取代，其中Ra、Ra’以及R6具有如上述所定 义。 在本发明的一个优选实施方案中，X选自CRaRa’、NRa、O和S，优选为O；其中，Ra、Ra’选 自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、羟基、卤素、C1-C8卤代烷基、C1-C8烷基氨基、二C1-C8烷基氨 基，或者Ra、Ra’以及与之相连的原子环合成为3-9元环烷基或者杂环烷基，优选为氢、卤素或 C1-C8烷基。 在本发明的一个优选实施方案中，R4优选为Cy 、-NHC(O)Ra、-C(O)NRaRa2 ’或-NHC(O) NRaRa’，其中Cy a a2、R 、R’如上述所定义。 在本发明的一个优选实施方案中，Cy2选自苯基、吡啶基、吡嗪基、环丙基、环戊基、 环己基、呋喃基、噻唑基、哌啶基、哌嗪基、噁唑基、咪唑基或噻吩基；其中Cy2更优选为吡唑 基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、苯基或吡啶基；并且所述Cy2可以任选地被C1-C8烷基、C1-C8烷氧 基、C3-C9环烷基、C3-C9杂环基、C1-C8卤代烷基、卤素、氰基、磺酸基、硝基或羟基所取代。 在本发明的一个优选实施方案中，Ra和Ra’优选为氢、卤素或C1-C8烷基。 本发明的可药用盐可通过常规方法制备，例如通过将本发明的化合物溶解于与水 可混溶的有机溶剂(例如丙酮、甲醇、乙醇和乙腈)，向其中添加过量的有机酸或无机酸水溶 液，以使得盐从所得混合物中沉淀，从中除去溶剂和剩余的游离酸，然后分离所沉淀的盐。
