技术摘要：
本发明公开了一种番茄红素的成方法。该方法包括：以假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料制得2,6,10‑三甲基‑2,5,9‑十一烷三烯‑1‑醛；将其与四乙基亚甲基二磷酸酯反应得到3,7,11‑三甲基‑1,4,6,10‑四烯十二烷基膦酸二乙酯；3,7,11‑三甲基‑1,4 全部
背景技术：
番茄红素是一种天然安全的食品着色剂，同时也是一种性能优良的营养强化剂。 番茄红素不仅拥有鲜丽的颜色与较强的着色力，还具有优越的生理功能。随着对番茄红素 生理活性的不断探索，其在食品、医药、化妆品等领域的应用前景也越来越广。如何高效地、 廉价地制备番茄红素也越来越重要。 目前，番茄红素的生产方式主要有三种：化学合成法、天然提取法以及微生物发酵 法。天然提取法成本高、产率低。微生物发酵法在生产时的中间产物会影响番茄红素的分离 纯度，相关技术有待进一步成熟。化学合成番茄红素具有高产率、低成本的特点，具有较高 的经济效益。且《GB 2760-2014食品安全国家标准食品添加剂使用标准》中规定了化学合成 番茄红素可作为食品着色剂添加于各类食品中(调制乳、风味发酵乳、糖果、即食谷物、焙烤 食品、固体汤料、半固体复合调味料、饮料以及果冻)。目前，工业中使用的番茄红素化学合 成路线是以假性紫罗兰酮为原料，进行亲核加成、选择性氢化、SN1取代成盐反应生成三苯 基(3,7,11-三甲基-2,4,6,10-四烯十二烷基)-溴化膦，最终与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯- 1,8-二醛通过Wittig反应得到番茄红素。Wittig法合成番茄红素过程中会产生不易分离回 收的三苯基氧膦，而应用Wittig-Horner法合成番茄红素时的副产物膦酸盐易溶于水，容易 分离。为了满足未来食品工业更高的发展需求，使人类获得更为廉价的绿色安全番茄红素， 在行业需要易于产业化，生产成本相对廉价，终产物的产率较可观的可行性方案的背景下， 本发明提供了一种番茄红素的合成方法。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种番茄红素的制 备方法。 本发明的目的通过下述方案实现： 番茄红素，分子式C40H56，相对分子量为536.85，深红色针状结晶，溶于氯仿、苯及 油脂中而不溶于水，对光和氧不稳定，遇铁变成褐色。 所述的番茄红素的结构式如下所示： 一种上述的番茄红素的合成方法，包括一种α-取代-α,β-不饱和醛的制备方法、 Wittig-Horner反应，具体包括以下步骤： (1)以假性紫罗兰酮(化合物I)、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料，以四 氢呋喃或/和甲苯为溶剂，先通过低温反应，再升高温度反应，得到2,6,10-三甲基-2,5,9- 十一烷三烯-1-醛(化合物II)； 4 CN 111592439 A 说 明 书 2/7 页 (2)四乙基亚甲基二磷酸酯(化合物III)在碱性催化剂下与2,6,10-三甲基-2,5, 9-十一烷三烯-1-醛(化合物II)在溶剂中反应，得到3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷 基膦酸二乙酯(化合物IV)； (3)3,7,11-三甲基-1 ,4,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯(化合物IV)在碱性催化 剂下与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(化合物V)在溶剂中反应，将反应后的产物重结晶后 得到番茄红素粗品，将番茄红素粗品在乙醇中加热并冷凝回流反应，得到番茄红素(化合物 VI)。 步骤(1)中所述的假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂的摩尔比为 1：1：1：1～1：4：4：4，优选为1：3：3：3；步骤(1)中所述的低温反应的温度为-80℃～-30℃，优 选为-78℃；步骤(1)中所述的低温反应的时间为0.5～4h，优选为1h；步骤(1)中所述的升高 温度反应的温度为0℃～35℃，优选为25℃；步骤(1)中所述的升高温度反应的时间为6～ 18h，优选为12h；为避免反应过于剧烈，优选以0.5mL/min的速度将三甲基硅甲基锂加入到 假性紫罗兰酮、氯碘甲烷以及溴化锂中进行反应。 步骤(2)中所述的碱性催化剂为氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，优选为 氢化钠；步骤(2)中所述的2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛、四乙基亚甲基二磷酸 酯和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8：0.8～1：3：3，优选为1：1.2：1.2；步骤(2)中所述的反应 的时间为0.5～8h，优选为2h；步骤(2)中所述的反应的温度为0℃～55℃，优选为35℃；为了 起到良好的催化效果，优选将四乙基亚甲基二磷酸酯以1mL/min的速度加入含碱性催化剂 的溶剂中，随后以1mL/min的速度再加入2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛；为避免 反应过于剧烈，优选在加入试剂时控制反应体系的温度为0℃；步骤(2)中所述的溶剂为甲 苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯。 步骤(3)中所述的碱性催化剂为氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，优选为 叔丁醇钾；步骤(3)中所述的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛、3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四 烯十二烷基膦酸二乙酯和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8：0.8～1：5：5，优选为1：2.2：2.6；步 骤(3)中所述的反应的时间为0.5～8h，优选为3h；步骤(3)中所述的反应的温度为0℃～55 ℃，优选为30℃；为了起到良好的催化效果，优选将3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷 基膦酸二乙酯以1mL/min的速度加入含碱性催化剂的溶剂中，随后以1mL/min的速度再加入 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛；为避免反应过于剧烈，优选在加入试剂时控制反应体系的 温度为-30℃；步骤(3)中所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种，优选为 四氢呋喃与二甲基亚砜体积比为8:1混合溶液；步骤(3)中所述的重结晶溶剂为二氯甲烷、 氯仿、石油醚中的一种，优选为二氯甲烷。 步骤(3)中所述的回流反应的时间为0.5～4h，优选为1h；步骤(4)中所述的回流反 应的温度为50℃～100℃，优选为75℃。 优选的，所述合成方法包括以下步骤： (1)以假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料，以四氢呋喃为 溶剂，先在-78℃反应1h，再升高温度到25℃反应12h，得到2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三 烯-1-醛； (2)四乙基亚甲基二磷酸酯在碱性催化剂氢化钠下与2,6,10-三甲基-2,5,9-十一 烷三烯-1-醛在溶剂中，于35℃反应2h，得到3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷基膦酸 5 CN 111592439 A 说 明 书 3/7 页 二乙酯； (3)3,7,11-三甲基-1 ,4,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯在碱性催化剂叔丁醇钾 下与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛在溶剂中，于30℃反应3h，将反应后的产物重结晶后得 到番茄红素粗品，将番茄红素粗品在乙醇中加热并冷凝回流反应，得到番茄红素。 本发明所述方法合成路线优选如下所示： 本发明中未指明温度和压力的，均指在室温常压下进行。 本发明通过合成与逆合成分析，设计出一条全合成路线，并以有机合成理论为基 础，通过构建多步反应，如制备α-取代-α,β-不饱和醛、Wittig-Horner反应等，寻找合适的 合成反应条件，如反应物摩尔比、温度、反应时长、溶剂等，最终合成出番茄红素，经红外光 谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)以及核磁共振(NMR)对终产物进行结构鉴定，结果确定其为目标 终产物。 本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果： 1、本发明采用了全新的技术路线和技术手段合成的中间产物2,6,10-三甲基-2, 5,9-十一烷三烯-1-醛。 2、本发明以Wittig-Horner反应为特征的合成路线，避免了使用现有工艺中 Wittig反应导致的副产物不易分离的问题，为绿色合成番茄红素迈进关键一步。 3、通过3步反应合成番茄红素，与现有的合成番茄红素工艺相比，反应步骤短，反 应产率可观，具有一定的工业化潜力。 4、本发明合成方法中原料廉价易得，反应中使用的假性紫罗兰酮与2,7-二甲基- 2,4,6-辛三烯-1,8-二醛是在类胡萝卜素工业生产中普遍应用的化工中间体，原料来源广 泛生产成本相对低廉，易于实现工业化。 6 CN 111592439 A 说 明 书 4/7 页
本发明公开了一种番茄红素的成方法。该方法包括：以假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料制得2,6,10‑三甲基‑2,5,9‑十一烷三烯‑1‑醛；将其与四乙基亚甲基二磷酸酯反应得到3,7,11‑三甲基‑1,4,6,10‑四烯十二烷基膦酸二乙酯；3,7,11‑三甲基‑1,4 全部
背景技术：
番茄红素是一种天然安全的食品着色剂，同时也是一种性能优良的营养强化剂。 番茄红素不仅拥有鲜丽的颜色与较强的着色力，还具有优越的生理功能。随着对番茄红素 生理活性的不断探索，其在食品、医药、化妆品等领域的应用前景也越来越广。如何高效地、 廉价地制备番茄红素也越来越重要。 目前，番茄红素的生产方式主要有三种：化学合成法、天然提取法以及微生物发酵 法。天然提取法成本高、产率低。微生物发酵法在生产时的中间产物会影响番茄红素的分离 纯度，相关技术有待进一步成熟。化学合成番茄红素具有高产率、低成本的特点，具有较高 的经济效益。且《GB 2760-2014食品安全国家标准食品添加剂使用标准》中规定了化学合成 番茄红素可作为食品着色剂添加于各类食品中(调制乳、风味发酵乳、糖果、即食谷物、焙烤 食品、固体汤料、半固体复合调味料、饮料以及果冻)。目前，工业中使用的番茄红素化学合 成路线是以假性紫罗兰酮为原料，进行亲核加成、选择性氢化、SN1取代成盐反应生成三苯 基(3,7,11-三甲基-2,4,6,10-四烯十二烷基)-溴化膦，最终与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯- 1,8-二醛通过Wittig反应得到番茄红素。Wittig法合成番茄红素过程中会产生不易分离回 收的三苯基氧膦，而应用Wittig-Horner法合成番茄红素时的副产物膦酸盐易溶于水，容易 分离。为了满足未来食品工业更高的发展需求，使人类获得更为廉价的绿色安全番茄红素， 在行业需要易于产业化，生产成本相对廉价，终产物的产率较可观的可行性方案的背景下， 本发明提供了一种番茄红素的合成方法。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的目的在于提供一种番茄红素的制 备方法。 本发明的目的通过下述方案实现： 番茄红素，分子式C40H56，相对分子量为536.85，深红色针状结晶，溶于氯仿、苯及 油脂中而不溶于水，对光和氧不稳定，遇铁变成褐色。 所述的番茄红素的结构式如下所示： 一种上述的番茄红素的合成方法，包括一种α-取代-α,β-不饱和醛的制备方法、 Wittig-Horner反应，具体包括以下步骤： (1)以假性紫罗兰酮(化合物I)、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料，以四 氢呋喃或/和甲苯为溶剂，先通过低温反应，再升高温度反应，得到2,6,10-三甲基-2,5,9- 十一烷三烯-1-醛(化合物II)； 4 CN 111592439 A 说 明 书 2/7 页 (2)四乙基亚甲基二磷酸酯(化合物III)在碱性催化剂下与2,6,10-三甲基-2,5, 9-十一烷三烯-1-醛(化合物II)在溶剂中反应，得到3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷 基膦酸二乙酯(化合物IV)； (3)3,7,11-三甲基-1 ,4,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯(化合物IV)在碱性催化 剂下与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(化合物V)在溶剂中反应，将反应后的产物重结晶后 得到番茄红素粗品，将番茄红素粗品在乙醇中加热并冷凝回流反应，得到番茄红素(化合物 VI)。 步骤(1)中所述的假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂的摩尔比为 1：1：1：1～1：4：4：4，优选为1：3：3：3；步骤(1)中所述的低温反应的温度为-80℃～-30℃，优 选为-78℃；步骤(1)中所述的低温反应的时间为0.5～4h，优选为1h；步骤(1)中所述的升高 温度反应的温度为0℃～35℃，优选为25℃；步骤(1)中所述的升高温度反应的时间为6～ 18h，优选为12h；为避免反应过于剧烈，优选以0.5mL/min的速度将三甲基硅甲基锂加入到 假性紫罗兰酮、氯碘甲烷以及溴化锂中进行反应。 步骤(2)中所述的碱性催化剂为氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，优选为 氢化钠；步骤(2)中所述的2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛、四乙基亚甲基二磷酸 酯和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8：0.8～1：3：3，优选为1：1.2：1.2；步骤(2)中所述的反应 的时间为0.5～8h，优选为2h；步骤(2)中所述的反应的温度为0℃～55℃，优选为35℃；为了 起到良好的催化效果，优选将四乙基亚甲基二磷酸酯以1mL/min的速度加入含碱性催化剂 的溶剂中，随后以1mL/min的速度再加入2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三烯-1-醛；为避免 反应过于剧烈，优选在加入试剂时控制反应体系的温度为0℃；步骤(2)中所述的溶剂为甲 苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选为甲苯。 步骤(3)中所述的碱性催化剂为氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的至少一种，优选为 叔丁醇钾；步骤(3)中所述的2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛、3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四 烯十二烷基膦酸二乙酯和碱性催化剂的摩尔比为1：0.8：0.8～1：5：5，优选为1：2.2：2.6；步 骤(3)中所述的反应的时间为0.5～8h，优选为3h；步骤(3)中所述的反应的温度为0℃～55 ℃，优选为30℃；为了起到良好的催化效果，优选将3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷 基膦酸二乙酯以1mL/min的速度加入含碱性催化剂的溶剂中，随后以1mL/min的速度再加入 2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛；为避免反应过于剧烈，优选在加入试剂时控制反应体系的 温度为-30℃；步骤(3)中所述的溶剂为甲苯、四氢呋喃、二甲基亚砜中的至少一种，优选为 四氢呋喃与二甲基亚砜体积比为8:1混合溶液；步骤(3)中所述的重结晶溶剂为二氯甲烷、 氯仿、石油醚中的一种，优选为二氯甲烷。 步骤(3)中所述的回流反应的时间为0.5～4h，优选为1h；步骤(4)中所述的回流反 应的温度为50℃～100℃，优选为75℃。 优选的，所述合成方法包括以下步骤： (1)以假性紫罗兰酮、氯碘甲烷、溴化锂和三甲基硅甲基锂为原料，以四氢呋喃为 溶剂，先在-78℃反应1h，再升高温度到25℃反应12h，得到2,6,10-三甲基-2,5,9-十一烷三 烯-1-醛； (2)四乙基亚甲基二磷酸酯在碱性催化剂氢化钠下与2,6,10-三甲基-2,5,9-十一 烷三烯-1-醛在溶剂中，于35℃反应2h，得到3,7,11-三甲基-1,4,6,10-四烯十二烷基膦酸 5 CN 111592439 A 说 明 书 3/7 页 二乙酯； (3)3,7,11-三甲基-1 ,4,6,10-四烯十二烷基膦酸二乙酯在碱性催化剂叔丁醇钾 下与2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛在溶剂中，于30℃反应3h，将反应后的产物重结晶后得 到番茄红素粗品，将番茄红素粗品在乙醇中加热并冷凝回流反应，得到番茄红素。 本发明所述方法合成路线优选如下所示： 本发明中未指明温度和压力的，均指在室温常压下进行。 本发明通过合成与逆合成分析，设计出一条全合成路线，并以有机合成理论为基 础，通过构建多步反应，如制备α-取代-α,β-不饱和醛、Wittig-Horner反应等，寻找合适的 合成反应条件，如反应物摩尔比、温度、反应时长、溶剂等，最终合成出番茄红素，经红外光 谱(IR)、高分辨质谱(HRMS)以及核磁共振(NMR)对终产物进行结构鉴定，结果确定其为目标 终产物。 本发明相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果： 1、本发明采用了全新的技术路线和技术手段合成的中间产物2,6,10-三甲基-2, 5,9-十一烷三烯-1-醛。 2、本发明以Wittig-Horner反应为特征的合成路线，避免了使用现有工艺中 Wittig反应导致的副产物不易分离的问题，为绿色合成番茄红素迈进关键一步。 3、通过3步反应合成番茄红素，与现有的合成番茄红素工艺相比，反应步骤短，反 应产率可观，具有一定的工业化潜力。 4、本发明合成方法中原料廉价易得，反应中使用的假性紫罗兰酮与2,7-二甲基- 2,4,6-辛三烯-1,8-二醛是在类胡萝卜素工业生产中普遍应用的化工中间体，原料来源广 泛生产成本相对低廉，易于实现工业化。 6 CN 111592439 A 说 明 书 4/7 页
