技术摘要：
本发明公开了生物活性分子2‑(苄基硫烷基)‑5‑(吡啶‑4基)‑1,3,4‑恶二唑及其衍生物对HIV‑1表达抑制的应用。本发明发现2‑(苄基硫烷基)‑5‑(吡啶‑4基)‑1,3,4‑恶二唑对HIV‑1对易感细胞无明显毒性作用，其对HIV‑1的半抑制浓度可以低至14.06μM。证明了2‑(苄基 全部
背景技术：
HIV-1是人类免疫缺陷综合征即艾滋病的元凶。尽管目前我们已经有联合抗病毒 疗法可以极大的压制病人体内病毒的复制以及所产生的一系列病毒血症，但该疗法无法将 病毒根除，也不可以将病毒永久压制。一旦停药，病毒血症便会迅速反弹。近十年来，科学家 们提出了多种功能性治愈艾滋病策略，旨在不彻底清除HIV-1，而转向尽可能缩小病毒储藏 库或永久沉默HIV-1。“shock and kill”策略是当前应用最广泛的功能性治愈治疗策略。该 方法首先采用潜伏感染激活剂将病毒激活出来，随后利用宿主免疫监控系统将被激活的病 毒和受感染的细胞进行清除。然而，截至目前，尚无有效的潜伏感染激活剂可以有效的缩小 病人体内的病毒储藏库。 “Block and lock”策略是近几年新兴治疗策略。该策略旨在利用基因治疗或小分 子化合物诱导，将病毒永久沉默于宿主体内。因此相对于“shock and kill”策略，会更加直 接而简单。目前仅有少部分的小分子药物被发现可以在体外系统中压制病毒的表达，且这 些药物在临床病人样本当中的压制作用并不显著，也不能维持很长时间的病毒压制。寻找 新型永久沉默靶点和对应的沉默药物，是当前“block and lock”策略十分重要的一个环 节。 2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑(2-benzylsulfanyl-5-pyridin- 4-yl-1,3,4-oxadiazole)结构式为： 当前尚无研究报道2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑对HIV-1再激活 的压制作用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑及其衍生 物作为HIV-1潜伏感染再激活抑制剂的应用。 本发明所采取的技术方案是： 本发明的第一个方面，提供： 2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑在制备HIV-1潜伏感染再激活抑制 剂中的应用。 3 CN 111568903 A 说 明 书 2/4 页 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活包括介导因子介导激活和潜伏感染激活剂 激活。 更进一步地，上述介导因子介导激活为TNFα因子介导的病毒激活。 更进一步地，上述潜伏感染激活剂选自SAHA、JQ-1、Bryostatin-1中的一种或多 种。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂包括有效剂量的2-(苄基硫烷基)-5- (吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑及其衍生物。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂还包括药学上可接受的辅料。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂为口服制剂或注射制剂。 更进一步地，上述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述注射制剂为注射液或粉 针剂。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂其由10％～90％的2-(苄基硫烷基)- 5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑及其衍生物和10％～90％的药学上可接受的辅料组成。 本发明的有益效果是： 本发明发现2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑对HIV-1易感细胞无明 显毒性作用，而其对HIV-1的半抑制浓度可以低至14.06μM。因此，只需要极少量的2-(苄基 硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑便可以安全有效地将被激活的病毒压制下去，证明 了2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑作为HIV-1永久沉默备选药物的安全性和 可行性。为进一步的探究其作用机制提供强有力的理论基础和研究基础，从而为开发新型 永久沉默策略提供更多有效的生物活性分子。 附图说明 图1为生物活性分子化合物库中为生物活性分子化合物对潜伏感染的HIV-1启动 子驱动的GFP表达抑制对比柱形图； 图2为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞系当 中，对TNFα、SAHA、JQ-1和Bryostatin-1介导的病毒再激活的抑制作用效果图； 图3为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞当中 的毒性作用； 图4为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞当中 对HIV-1的压制作用； 图5为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑对HIV-1表达的抑制有效浓 度曲线图。
本发明公开了生物活性分子2‑(苄基硫烷基)‑5‑(吡啶‑4基)‑1,3,4‑恶二唑及其衍生物对HIV‑1表达抑制的应用。本发明发现2‑(苄基硫烷基)‑5‑(吡啶‑4基)‑1,3,4‑恶二唑对HIV‑1对易感细胞无明显毒性作用，其对HIV‑1的半抑制浓度可以低至14.06μM。证明了2‑(苄基 全部
背景技术：
HIV-1是人类免疫缺陷综合征即艾滋病的元凶。尽管目前我们已经有联合抗病毒 疗法可以极大的压制病人体内病毒的复制以及所产生的一系列病毒血症，但该疗法无法将 病毒根除，也不可以将病毒永久压制。一旦停药，病毒血症便会迅速反弹。近十年来，科学家 们提出了多种功能性治愈艾滋病策略，旨在不彻底清除HIV-1，而转向尽可能缩小病毒储藏 库或永久沉默HIV-1。“shock and kill”策略是当前应用最广泛的功能性治愈治疗策略。该 方法首先采用潜伏感染激活剂将病毒激活出来，随后利用宿主免疫监控系统将被激活的病 毒和受感染的细胞进行清除。然而，截至目前，尚无有效的潜伏感染激活剂可以有效的缩小 病人体内的病毒储藏库。 “Block and lock”策略是近几年新兴治疗策略。该策略旨在利用基因治疗或小分 子化合物诱导，将病毒永久沉默于宿主体内。因此相对于“shock and kill”策略，会更加直 接而简单。目前仅有少部分的小分子药物被发现可以在体外系统中压制病毒的表达，且这 些药物在临床病人样本当中的压制作用并不显著，也不能维持很长时间的病毒压制。寻找 新型永久沉默靶点和对应的沉默药物，是当前“block and lock”策略十分重要的一个环 节。 2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑(2-benzylsulfanyl-5-pyridin- 4-yl-1,3,4-oxadiazole)结构式为： 当前尚无研究报道2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑对HIV-1再激活 的压制作用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑及其衍生 物作为HIV-1潜伏感染再激活抑制剂的应用。 本发明所采取的技术方案是： 本发明的第一个方面，提供： 2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑在制备HIV-1潜伏感染再激活抑制 剂中的应用。 3 CN 111568903 A 说 明 书 2/4 页 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活包括介导因子介导激活和潜伏感染激活剂 激活。 更进一步地，上述介导因子介导激活为TNFα因子介导的病毒激活。 更进一步地，上述潜伏感染激活剂选自SAHA、JQ-1、Bryostatin-1中的一种或多 种。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂包括有效剂量的2-(苄基硫烷基)-5- (吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑及其衍生物。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂还包括药学上可接受的辅料。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂为口服制剂或注射制剂。 更进一步地，上述口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂；所述注射制剂为注射液或粉 针剂。 进一步地，上述HIV-1潜伏感染再激活抑制剂其由10％～90％的2-(苄基硫烷基)- 5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑及其衍生物和10％～90％的药学上可接受的辅料组成。 本发明的有益效果是： 本发明发现2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑对HIV-1易感细胞无明 显毒性作用，而其对HIV-1的半抑制浓度可以低至14.06μM。因此，只需要极少量的2-(苄基 硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑便可以安全有效地将被激活的病毒压制下去，证明 了2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1,3,4-恶二唑作为HIV-1永久沉默备选药物的安全性和 可行性。为进一步的探究其作用机制提供强有力的理论基础和研究基础，从而为开发新型 永久沉默策略提供更多有效的生物活性分子。 附图说明 图1为生物活性分子化合物库中为生物活性分子化合物对潜伏感染的HIV-1启动 子驱动的GFP表达抑制对比柱形图； 图2为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞系当 中，对TNFα、SAHA、JQ-1和Bryostatin-1介导的病毒再激活的抑制作用效果图； 图3为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞当中 的毒性作用； 图4为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑在HIV-1潜伏感染细胞当中 对HIV-1的压制作用； 图5为2-(苄基硫烷基)-5-(吡啶-4基)-1 ,3,4-恶二唑对HIV-1表达的抑制有效浓 度曲线图。
