技术摘要：
本发明公开了一种艾地骨化醇合成方法，具体涉及药物制剂领域，其中包括以下重量份数的原料：石胆酸40‑60份、N‑溴代丁二酰亚胺10‑12份、甲醇30‑40份、盐酸5‑8份、溴化甲基镁8‑12份和结晶剂2‑3份，其中结晶剂由正丁烷0.8‑1.2份、甲酸甲酯1.4‑1.8份、叔丁醇钾0.3 全部
背景技术：
骨质疏松即骨质疏松症，是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐 与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。骨质疏松症可发 生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性，疼痛是原发性骨质疏松症最 常见的症状，以腰背痛多见，占疼痛患者中的70％-80％。疼痛沿脊柱向两侧扩散，仰卧或坐 位时疼痛减轻，直立时后伸或久立、久坐时疼痛加剧，弯腰、咳嗽、大便用力时加重。一般骨 丢失12％以上时即可出现骨痛。年骨质疏松症时，椎体压缩变形，脊柱前屈，肌肉疲劳甚至 痉挛，产生疼痛。新近胸腰椎压缩性骨折，河产生急性疼痛，相应部位的脊柱棘突可有强烈 压痛及叩击痛。若压迫相应的脊神经可产生四肢放射痛、双下肢感觉运动障碍、肋间神经 痛、胸骨后疼痛类似心绞痛。若压迫脊髓、骣神经还影响膀胱、直肠功能；骨折是退行性骨质 疏松症最常见和最严重的并发症。 艾地骨化醇(eldecalcitol)，是罗氏公司原研的维生素D类药物，2011年首次在日 本上市，商品名Edirol。可促进小肠对钙的吸收，增加血钙浓度，同时改善骨代谢和促进钙 吸收，临床主要用于治疗骨质疏松症，对骨质疏松患者起到较好的疗效，但现有的艾地骨化 醇实际制备过程中不仅工艺繁琐，而且原料转换率较低，从而大大增加了生产者的生产成 本。
技术实现要素：
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供一种艾地骨化醇合成方法， 本发明所要解决的技术问题是：如何改善合成工艺提高艾地骨化醇的转换率以降低生产成 本。 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种艾地骨化醇，其中包括以下重量 份数的原料：石胆酸40-60份、N-溴代丁二酰亚胺10-12份、甲醇30-40份、盐酸5-8份、溴化甲 基镁8-12份和结晶剂2-3份，其中结晶剂由正丁烷0.8-1.2份、甲酸甲酯1.4-1.8份、叔丁醇 钾0.3-0.5份重量份组成，其余量设置为水。 在一个优选地实施方式中，所述叔丁醇钾作为反应催化剂，用于加速反应速度，缩 短整体合成过程时长。 在一个优选地实施方式中，所述正丁烷作为反应洗脱剂，在洗脱法色谱操作中，流 动相携带待测组分在色谱柱内向前移动并流出色谱柱。 在一个优选地实施方式中，所述甲酸甲酯作为结晶剂，可降低产物结晶析出的条 件限制，使生成的艾地骨化醇快速结晶，保证后续的产物转换率。 本发明还包括艾地骨化醇的合成方法，具体合成步骤如下： 4 CN 111574417 A 说 明 书 2/7 页 S1、艾地骨化醇中间体制备： S1.1：按照比例准备石胆酸、N-溴代丁二酰亚胺、甲醇、盐酸和溴化甲基镁，按照质 量1.2-1.5的比例向石胆酸中加入水进行稀释，随后向石胆酸稀释液中加入N-溴代丁二酰 亚胺，在N-溴代丁二酰亚胺作用下对石胆酸进行氧化处理并脱溴化氢； S1.2：向混合液中依次加入对应重量比的甲醇和盐酸，对混合溶液进行酯化处理： S1.3：再向其中加入溴化甲基镁，通过双键异构化和脱羟基和缩硫酮保护，即可得 到艾地骨化醇中间体(25-羟基胆固醇)； S2、艾地骨化醇转化：向步骤S1制得分子是为Ⅱ的艾地骨化醇中间体中放入对应 比例的叔丁醇钾，在氮气保护及恒温紫外线照射的环境下，进行光化学反应，随后将其放 入-10℃的低温环境下进行冷冻结晶后压滤备用； S3、晶体析出：向步骤S2过滤液中加入对应比例的正丁烷和甲酸甲酯，进行搅拌溶 解后进行保温反应，随后放入低温环境中进行重结晶； 总反应式如下： 在一个优选地实施方式中，所述步骤S1.1-S1.3反应条件均设置为室温，且所述步 骤S1.1-S1.3的反应时长分别设置为1.5h、0.8h和2.2h，期间进行均匀搅拌，搅拌转速设置 为350-500r/min。 在一个优选地实施方式中，所述步骤S2中恒温反应温度设置为40℃，所述温紫外 线照射设备设置为功率为1KW的254nm紫外灯，所述低温冷冻结晶时长设置为10h。 在一个优选地实施方式中，所述步骤S3中保温反应时长设置为6h，反应温度设置 为40℃，反应压强设置为-0.095MPa，低温重结晶的温度环境设置为-8℃，反应时长设置为 12h。 本发明的技术效果和优点： 本发明通过以石胆酸为原料来制备艾地骨化醇，过程中加入以正丁烷、甲酸甲酯 和叔丁醇钾组成的结晶剂，并辅以温度的控制及翻土条件的控制，大大提高了原材料的转 化率，相同份数量的原料可产出更多的艾地骨化醇，从而降低生产者的投入成本，从而使其 能以更廉价的价格打入时长，从而抢占市场份额。
本发明公开了一种艾地骨化醇合成方法，具体涉及药物制剂领域，其中包括以下重量份数的原料：石胆酸40‑60份、N‑溴代丁二酰亚胺10‑12份、甲醇30‑40份、盐酸5‑8份、溴化甲基镁8‑12份和结晶剂2‑3份，其中结晶剂由正丁烷0.8‑1.2份、甲酸甲酯1.4‑1.8份、叔丁醇钾0.3 全部
背景技术：
骨质疏松即骨质疏松症，是多种原因引起的一组骨病，骨组织有正常的钙化，钙盐 与基质呈正常比例，以单位体积内骨组织量减少为特点的代谢性骨病变。骨质疏松症可发 生于不同性别和任何年龄，但多见于绝经后女性和老年男性，疼痛是原发性骨质疏松症最 常见的症状，以腰背痛多见，占疼痛患者中的70％-80％。疼痛沿脊柱向两侧扩散，仰卧或坐 位时疼痛减轻，直立时后伸或久立、久坐时疼痛加剧，弯腰、咳嗽、大便用力时加重。一般骨 丢失12％以上时即可出现骨痛。年骨质疏松症时，椎体压缩变形，脊柱前屈，肌肉疲劳甚至 痉挛，产生疼痛。新近胸腰椎压缩性骨折，河产生急性疼痛，相应部位的脊柱棘突可有强烈 压痛及叩击痛。若压迫相应的脊神经可产生四肢放射痛、双下肢感觉运动障碍、肋间神经 痛、胸骨后疼痛类似心绞痛。若压迫脊髓、骣神经还影响膀胱、直肠功能；骨折是退行性骨质 疏松症最常见和最严重的并发症。 艾地骨化醇(eldecalcitol)，是罗氏公司原研的维生素D类药物，2011年首次在日 本上市，商品名Edirol。可促进小肠对钙的吸收，增加血钙浓度，同时改善骨代谢和促进钙 吸收，临床主要用于治疗骨质疏松症，对骨质疏松患者起到较好的疗效，但现有的艾地骨化 醇实际制备过程中不仅工艺繁琐，而且原料转换率较低，从而大大增加了生产者的生产成 本。
技术实现要素：
为了克服现有技术的上述缺陷，本发明的实施例提供一种艾地骨化醇合成方法， 本发明所要解决的技术问题是：如何改善合成工艺提高艾地骨化醇的转换率以降低生产成 本。 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种艾地骨化醇，其中包括以下重量 份数的原料：石胆酸40-60份、N-溴代丁二酰亚胺10-12份、甲醇30-40份、盐酸5-8份、溴化甲 基镁8-12份和结晶剂2-3份，其中结晶剂由正丁烷0.8-1.2份、甲酸甲酯1.4-1.8份、叔丁醇 钾0.3-0.5份重量份组成，其余量设置为水。 在一个优选地实施方式中，所述叔丁醇钾作为反应催化剂，用于加速反应速度，缩 短整体合成过程时长。 在一个优选地实施方式中，所述正丁烷作为反应洗脱剂，在洗脱法色谱操作中，流 动相携带待测组分在色谱柱内向前移动并流出色谱柱。 在一个优选地实施方式中，所述甲酸甲酯作为结晶剂，可降低产物结晶析出的条 件限制，使生成的艾地骨化醇快速结晶，保证后续的产物转换率。 本发明还包括艾地骨化醇的合成方法，具体合成步骤如下： 4 CN 111574417 A 说 明 书 2/7 页 S1、艾地骨化醇中间体制备： S1.1：按照比例准备石胆酸、N-溴代丁二酰亚胺、甲醇、盐酸和溴化甲基镁，按照质 量1.2-1.5的比例向石胆酸中加入水进行稀释，随后向石胆酸稀释液中加入N-溴代丁二酰 亚胺，在N-溴代丁二酰亚胺作用下对石胆酸进行氧化处理并脱溴化氢； S1.2：向混合液中依次加入对应重量比的甲醇和盐酸，对混合溶液进行酯化处理： S1.3：再向其中加入溴化甲基镁，通过双键异构化和脱羟基和缩硫酮保护，即可得 到艾地骨化醇中间体(25-羟基胆固醇)； S2、艾地骨化醇转化：向步骤S1制得分子是为Ⅱ的艾地骨化醇中间体中放入对应 比例的叔丁醇钾，在氮气保护及恒温紫外线照射的环境下，进行光化学反应，随后将其放 入-10℃的低温环境下进行冷冻结晶后压滤备用； S3、晶体析出：向步骤S2过滤液中加入对应比例的正丁烷和甲酸甲酯，进行搅拌溶 解后进行保温反应，随后放入低温环境中进行重结晶； 总反应式如下： 在一个优选地实施方式中，所述步骤S1.1-S1.3反应条件均设置为室温，且所述步 骤S1.1-S1.3的反应时长分别设置为1.5h、0.8h和2.2h，期间进行均匀搅拌，搅拌转速设置 为350-500r/min。 在一个优选地实施方式中，所述步骤S2中恒温反应温度设置为40℃，所述温紫外 线照射设备设置为功率为1KW的254nm紫外灯，所述低温冷冻结晶时长设置为10h。 在一个优选地实施方式中，所述步骤S3中保温反应时长设置为6h，反应温度设置 为40℃，反应压强设置为-0.095MPa，低温重结晶的温度环境设置为-8℃，反应时长设置为 12h。 本发明的技术效果和优点： 本发明通过以石胆酸为原料来制备艾地骨化醇，过程中加入以正丁烷、甲酸甲酯 和叔丁醇钾组成的结晶剂，并辅以温度的控制及翻土条件的控制，大大提高了原材料的转 化率，相同份数量的原料可产出更多的艾地骨化醇，从而降低生产者的投入成本，从而使其 能以更廉价的价格打入时长，从而抢占市场份额。
