技术摘要：
本发明公开了一种盐酸左布比卡因的杂质及其制备和分析方法，涉及医药技术领域。本发明发现了一种新的盐酸左布比卡因工艺杂质，命名为杂质G，其化学名为1‑丁酰基‑N‑(2,6‑二甲苯基)‑2‑哌啶甲酰胺，分子式为C19H28N2O3，该工艺杂质结构首次报道，是一个全新的化合物  全部
背景技术：
盐酸左布比卡因是盐酸布比卡因的单一异构体，属于新型长效酰胺类局部麻醉 药，英文名为Levobupivacaine  Hydrochloride，其化学名为S-(-)-1-丁基-N-(2,6-二甲基 苯基)-2-哌啶甲酰胺盐酸盐，它最早由美国Purdue公司开发，适用于外周神经阻滞、硬脊膜 外阻滞和蛛网膜下腔阻滞，低毒的盐酸左布比卡因被用于过去不能采用的局部麻醉手术 中。盐酸左布比卡因分子式为C18H28N2O·HCl，分子量为324.94，化学结构式为： 药品杂质主要来源于合成和降解，盐酸左布比卡因未收录于任何药典中，但盐酸 布比卡因的质量标准在英国药典、欧洲药典、美国药典中有收载，药典中公开了盐酸布比卡 因6个相关杂质A-F，其结构式如下： 4 CN 111548303 A 说　明　书 2/6 页 受不同制备工艺的影响，可能的工艺杂质的出现是不可避免的，对于新工艺杂质 的研究，是一个动态发展和不断推进的过程，而对盐酸左布比卡因具新颖杂质结构的研究 与分析，可以进一步完善盐酸左布比卡因的质量标准。
技术实现要素：
本发明在盐酸左布比卡因合成过程中发现了一个未知杂质G，属于工艺杂质，发现 该杂质是N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺在高温，长时间与碳酸钾和1-溴丁烷共同作 用下产生的，并且在英国药典(BP)、美国药典(USP)、欧洲药典(EP)等药典标准中均没有专 门的论述和规定的限度。 鉴于对盐酸左布比卡因合成过程中发现的杂质G的结构还缺乏明确的表征，且亦 缺乏其制备方法及分析检测方法，本发明对杂质G进行了研究，合成得到杂质G，鉴定了其结 构，并建立了准确的杂质G分析检测方法。 为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案： 一种盐酸左布比卡因的杂质，命名为杂质G，其化学名为1-丁酰基-N-(2,6-二甲苯 基)-2-哌啶甲酰胺，分子式为C19H28N2O3，具有如下的化学结构： 5 CN 111548303 A 说　明　书 3/6 页 一种盐酸左布比卡因杂质G的制备方法，具体合成路线如下： 进一步的，制备方法包括以下反应步骤： (1)将N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺溶于二氯甲烷中，其中二氯甲烷的体积 是N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺的2～6倍； (2)加入缚酸剂，-5～5℃条件下，滴加氯甲酸丁酯，滴毕回流反应，TLC监测反应进 程，反应完成后得到反应液； (3)将步骤(2)中的反应液经4mol/L稀盐酸调pH值至2.0～3.0，萃取分液，有机相 水洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得该杂质粗品； (4)将步骤(3)中的杂质粗品通过适当溶剂结晶精制步骤，得到该杂质G。 优选的，步骤(2)中的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶中的一种。 优选的，步骤(2)中氯甲酸丁酯与N-(2′,6′-二甲苯基)-2-哌啶甲酰胺的摩尔比为 1.0～1.5，优选1.2～1.5。 优选的，步骤(4)中的适当溶剂为石油醚-乙酸乙酯、异丙醚-乙酸乙酯、正己烷-乙 酸乙酯、甲基叔丁基醚-乙酸乙酯中的一种。 进一步的，步骤(4)中得到的杂质G在盐酸左布比卡因有关物质检查项中作为杂质 对照品的应用。 进一步的，步骤(2)中TLC监测用到的展开剂为石油醚和乙酸乙酯按照1：1的体积 比混合后得到的混合液。 一种盐酸左布比卡因杂质G的分析方法，采用高效液相色谱检测分析，具体检测条 件包括： 色谱柱：Welch  Ultimate  XB-C18，规格为：3.9mm×150mm，5μm 检测波长：210nm 6 CN 111548303 A 说　明　书 4/6 页 流速：1.0ml/min 进样体积：20μl 流动相：磷酸盐缓冲液-乙腈，磷酸盐缓冲液和乙腈的体积比为50︰50，磷酸盐缓冲 液的制备方法为：取0.87％磷酸氢二钾溶液，用0.68％磷酸二氢钾溶液调节pH值至7.0。 与现有技术相比，本发明的有益效果是： 1、本发明发现了一种新的盐酸左布比卡因工艺杂质，该工艺杂质结构首次报道， 是一个全新的化合物，本发明还设计了该杂质合成方法，且获得的杂质纯度大于95％，在盐 酸左布比卡因的有关物质检查项中作为杂质对照品用于今后的质量研究与控制，可准确对 该杂质进行定性与定量分析。 2、本发明提供的液相分析方法能快速检测出杂质G，选择杂质G的最大吸收波长作 为检测波长，提高了该杂质的检出率，结果准确可靠，欧洲药典9.0盐酸布比卡因质量标准 的有关物质检查项单个杂质限度为不大于0.10％，本发明对盐酸左布比卡因的工艺杂质进 行了更深入的研究，通过对稳定性样品的检验，按照杂质限度0.10％进行控制，避免对人体 产生不好的毒副作用。 3、本发明提供的分析方法中，盐酸左布比卡因工艺杂质G在规定的色谱条件下，能 与极性相近的化合物完全分离开，分离度大于1.5，流动相在210nm检测波长下紫外吸收低， 且210nm为杂质的最大吸收波长，保证了杂质的响应灵敏度，提高检出量。 附图说明 图1本发明实施例一中新工艺杂质G的质谱图； 图2本发明实施例一中新工艺杂质G的氢谱信号归属图； 图3本发明实施例三中新工艺杂质G的HPLC图谱。