技术摘要：
本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该缓释片的原料包括盐酸二甲双胍、缓释剂、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂等；其中，缓释剂为羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素K100M；粘合剂为羟丙基甲基纤维素E5；盐酸二甲双胍与缓释剂的配  全部
背景技术：
盐酸二甲双胍为双胍类口服降糖药，可用于非胰岛素依赖型糖尿病的治疗，是一 种首选用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病；对 于1型或2型糖尿病，本品与胰岛素合用，可增加胰岛素的降血糖作用，减少胰岛素用量，防 止低血糖发生。本品也可与磺脲类口服降糖药合用，具协同作用。 据文献报道，本品为降血糖药。本品可降低Ⅱ型糖尿病患者空腹及餐后高血糖， HbAlc可下降1％-2％，本品降血糖的机制可能是：1.增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加 胰岛素介导的葡萄糖利用。2.增加非胰岛素依赖的组织对葡萄糖的利用，如脑、血细胞、肾 髓质、肠道、皮肤等。3.抑制肝糖原异生作用，降低肝糖输出。4.抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。 5.抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血甘油三酯、总胆固醇水平。与胰岛素作用不同，本 品无促进脂肪合成作用、对正常人无明显降血糖作用，对Ⅱ型糖尿病单独应用时一般不引 起低血糖。 中国发明专利申请CN1543937A(盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法)中，缓释片由 盐酸二甲双胍46.5-70％，羟丙甲基纤维素13.5-33.0％，微粉乙基纤维素10-14％，填充剂 1.3-9.4％，润滑剂1.2-1.5％组成，将其按照常规工艺进行压片即可。使用粒径为100μm以 下的微粉乙基纤维素，可减少羟丙甲基纤维素和乙基纤维素的用量，实现控制药物以一定 速率平稳释放的目的。中国发明专利申请CN101283993A(盐酸二甲双胍缓释片在治疗2型糖 尿病药物中的应用)中，缓释片的原料用量为盐酸二甲双胍42-60％，羟丙基甲基纤维素34- 50％，羟甲基纤维素钠2-5％，微晶纤维素1-3％，硬脂酸镁2-4％。利用微晶纤维素做辅料， 将干粉直接添加到颗粒中混合后压片，加工简单、方便，减少了羟丙基甲基纤维素和羟甲基 纤维素钠的用量，能按一定速度有效控制和释放药物。中国发明专利申请CN102440975A(一 种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法)中，每10000片的原料组成为：盐酸二甲双胍5000g， 羟丙甲纤维素1750g，羧甲基纤维素钠1750g，硬脂酸180g，硬脂酸镁200g，75％的乙醇适量。 首先用75％的乙醇配制质量百分比浓度为0.5％的羟丙甲纤维素和10％的硬脂酸镁溶液； 然后将过筛后的盐酸二甲双胍、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠加入羟丙甲纤维溶液中一 次制粒，再加入硬脂酸镁溶液二次制粒，干燥后过筛、整粒，压片即可。采用两次加浆的方法 制粒，可提高颗粒的粘性，增加药片缓释度，明显提高了药物的缓释效果。中国发明专利申 请CN103816130A(一种盐酸二甲双胍缓释片)中，缓释片的原料组成为：盐酸二甲双胍400- 600份，羧甲基纤维素钠30-60份，羟丙甲纤维素200-250份，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共 聚物水分散体180-220份，硬脂酸镁5-10份。将原料经过筛分、制粒、干燥、整粒后，进行压 片，得到的盐酸二甲双胍缓释片缓释性能良好，常温保存下药品稳定性达24个月。中国发明 专利申请CN106176652A(一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法)中，首先将吸收促进剂、 3 CN 111588701 A 说　明　书 2/11 页 盐酸二甲双胍和粘合剂混合制粒，再与羟丙甲纤维素和药用辅料混合，压片即可。其中吸收 促进剂包括壳聚糖和磷酸二氢钙，粘合剂包括聚维酮和羧甲基纤维素钠，药用辅料包括微 晶纤维素和硬脂酸镁。得到的盐酸二甲双胍缓释片能够拓宽盐酸二甲双胍的吸收窗口，生 物利用度高，并能够使盐酸二甲双胍的血药浓度在较长时间内相对稳定地维持在治疗水平 以上，从而有效治疗该疾病。中国发明专利申请CN110354090A(一种盐酸二甲双胍缓释片及 其制备方法)中，缓释片由缓释颗粒、缓释微囊和润滑剂组成，其中缓释颗粒和缓释微囊中 所含的盐酸二甲双胍的重量比为3:7-6:4，润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁。缓释颗粒通过 干法制粒制成，缓释颗粒由盐酸二甲双胍、缓释材料和粘合剂组成，其中缓释材料为羟丙甲 基纤维素，粘合剂选自微晶纤维素或共聚维酮；缓释微囊通过喷雾干燥法制成，缓释微由盐 酸二甲双胍和囊材组成，其中囊材为白芨多糖、阿拉伯胶等。采用上述方法制备得到的盐酸 二甲双胍缓释片可能存在释放不稳定，可能存在突释的情况，并且制备方法较为复杂，工业 化生产难度大，产品质量不稳定等缺点。
技术实现要素：
本发明欲解决的问题是现有技术中盐酸二甲双胍缓释片释放不稳定，可能存在突 释，以及生产工艺复杂等技术问题。 为了解决上述技术问题，本发明公开了一种盐酸二甲双胍缓释片的制备方法，所 述盐酸二甲双胍缓释片的原料包括盐酸二甲双胍、缓释剂；所述缓释剂包括羧甲基纤维素 钠；在制备过程中，将盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠经喷水混合制粒，然后对混合制粒后 得到的颗粒进行第二次喷水。 进一步地，所述缓释剂中还包括羟丙基甲基纤维素；在制备过程中，将缓释剂中一 部分的羟丙基甲基纤维素加入制粒机中，与第二次喷水后的颗粒混合均匀；整粒后，将缓释 剂中剩余部分的羟丙基甲基纤维素、以及盐酸二甲双胍缓释片的其他原料加入，与整粒后 的颗粒混合均匀后进行压片。 用助流剂进行整粒，本发明中助流剂选择二氧化硅。 其中缓释剂中一部分的羟丙基甲基纤维素的质量为缓释剂中全部羟丙基甲基纤 维素总质量的1/3，也即缓释剂中的羟丙基甲基纤维素分两次加入，第一次加入总质量的1/ 3，第二次加入剩余的2/3。这样分次加入能够使盐酸二甲双胍稀释片的缓释效果达到最优。 进一步地，所述第二次喷水中，喷水速度大于混合制粒时的喷水速度，喷水量小于 混合制粒时的喷水量。更进一步地，喷水量占混合制粒时的喷水量的1/4-1/2。第二次喷水 主要是为了对颗粒表面进行湿润，使其能够与后续加入的缓释剂中剩余部分的羟丙基甲基 纤维素很好地粘合在一起。 缓释剂中，羟丙基甲基纤维素选用羟丙基甲基纤维素K100M，这种型号的羟丙基甲 基纤维素K100M取代度适中，作为缓释剂更能提高盐酸二甲双胍缓释片的缓释效果。 本发明同时要求保护一种采用上述制备方法得到的盐酸二甲双胍缓释片。 进一步地，所述盐酸二甲双胍缓释片的其他原料包括粘合剂、填充剂、润滑剂。 进一步地，所述盐酸二甲双胍与缓释剂的质量比为125:80-120。 进一步地，所述盐酸二甲双胍与粘合剂的质量比为125:1.5-3.0。 进一步地，所述粘合剂选自聚维酮K30、羟丙基甲基纤维素中的一种或两种。更进 4 CN 111588701 A 说　明　书 3/11 页 一步地，粘合剂选择羟丙基甲基纤维素，更进一步地羟丙基甲基纤维素选用羟丙基甲基纤 维素E5，这种型号的羟丙基甲基纤维素粘度适中，粘合效果更好。 进一步地，所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素中的一种或两种。更进一步地，所述 填充剂选择微晶纤维素。 进一步地，所述润滑剂为硬脂酸镁。 本发明中，在制备盐酸二甲双胍缓释片之前，需要对各原料进行处理，具体为原料 中的盐酸二甲双胍、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素、羟丙基甲基纤 维素E5需要进行过筛处理。 各原料中，对盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠粉碎后过筛网的筛网目数大于羟丙 基甲基纤维素K100M、微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素E5的粉碎后过筛网目数。这是因为： 筛网目数越大，过筛后的原料粒度越细，细粒料溶解性好但流动性差，粗粒料溶解性差但流 动性好。盐酸二甲双胍和羧甲基纤维素钠作为盐酸二甲双胍缓释片中的主要药物成分，需 要具有更高的溶解性来更好地发挥药效，而羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素和羟丙基 甲基纤维素E5作为非主要药物成分，需要更好的流动性来提高药物压片制备工艺时的可操 作性。所以对不同用途的原料，所需要的原料粒度大小不同。 具体地，本发明中盐酸二甲双胍缓释片的制备方法包括如下步骤： 步骤1：将羟丙甲纤维素K100M、微晶纤维素、羟丙甲纤维素E5过筛，其余物料直接 称量备用； 步骤2：将处理后的盐酸二甲双胍、羧甲纤维素钠加入到沸腾干燥制粒机内，进行 混合； 步骤3：将纯化水喷入沸腾干燥制粒机内，进行制粒，并进行干燥。 步骤4：对沸腾干燥制粒机内的颗粒，进行第二次喷水，打湿： 步骤5：将处方量1/3的羟丙甲纤维素K100M加入到沸腾干燥制粒机中，混合干燥。 步骤6：将处方量二氧化硅加入物料舱中使用提升翻转整粒机进行整粒。 步骤7：将剩余处方量的羟丙甲纤维素K100M、羟丙甲纤维素E5、微晶纤维素、硬脂 酸镁加入物料舱中，投入整粒完成的颗粒，按下混合位按钮开始混合。混合结束，取中间体 检测。 步骤8：依据中间体颗粒含量制定应压片重，进行压片。 其中，步骤1物料过筛，优选60-80目；更优选60目筛。 步骤2对沸腾干燥制粒机中的物料进行混合，风机频率设置35Hz；混合时间10- 15min；更优选10min； 步骤3中制粒，其工艺参数设置为风机频率至35Hz、进风温度80.0℃、设置雾化压 力内层0.35MPa、外层0.30MPa，设置供液速度300r/min，待物料温度达到45℃±5℃时开始 喷水制粒，每隔5min提升25r。当供液频率达到450r/min时，直至喷水结束，物料温度达到 42.0℃±2℃时制粒完成。 步骤4中第二次喷水打湿，风机频率为40Hz；供液频率400-500r/min；更优选500r/ min。 步骤5中混合干燥时间为5-10min； 步骤6中整粒前，先将二氧化硅加入物料中，整粒筛网为1.5mm； 5 CN 111588701 A 说　明　书 4/11 页 步骤7中混合时间为20-30min；更优选25min；混合转速为10r/min； 步骤8中的压片，模具为19mm×9mm；片剂硬度控制在150N-250N；更优选170N- 200N。 相对于现有技术，本发明的有益效果是： 1.本发明盐酸二甲双胍缓释片制备方法，所需设备均为常用设备，工艺简单，而且 适合商业化大生产，重现性好，质量稳定。 2.本发明得到的盐酸二甲双胍缓释片释放曲线更加平稳，与参比制剂相似性高， 长时间后释放曲线仍较为稳定。 3.本发明得到的盐酸二甲双胍缓释片释放均匀，不易存在突释。 附图说明 图1：T组与R组受试者的平均血药浓度( /-SD)-时间曲线(线性坐标)-PK浓度集曲 线。 图2：T组与R组受试者的平均血药浓度( /-SD)-时间曲线(半对数坐标)-PK浓度集 曲线。