技术摘要：
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的溶剂化物及其制备方法。所述溶剂化物中的溶剂为乙酸乙酯或丙酮。对于荧光素及其衍生物羧基荧光素琥珀酰亚胺酯而言，将其制备成溶剂化物，尤其是选择乙酸乙酯或丙酮作为溶剂，可有效地改善溶剂化物在 全部
背景技术：
荧光素及其衍生物琥珀酰亚胺酯广泛应用于荧光分析、示踪染料、pH指示剂及合 成羧基荧光素的衍生物等，是细胞内PH探针，在医药领域得到了广泛应用。 但现有荧光素的衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的分散性差，溶解度较低，从而制约 了其在药物示踪方面作为药用辅料的应用，尤其是限制了其在药物示踪方面的。 基于上述现状，急需改善荧光素的衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的溶解情况，以克 服现有工艺的缺点，并制备出高品质的荧光素衍生物琥珀酰亚胺酯产品。
技术实现要素：
针对现有技术中的荧光素衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的溶解度较低的问题，本发 明首先提供一种羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的溶剂化物，本发明所述溶剂化物中的溶剂为乙 酸乙酯或丙酮。 若想改善羧基荧光素琥珀酰亚胺酯在水中的溶解性，可改进的方向有很多，如在 其中添加促溶解剂等。但是羧基荧光素琥珀酰亚胺酯通常应用于荧光分析和示踪领域，在 使用的过程中羧基荧光素琥珀酰亚胺酯要单独地与活性成分结合后起作用，因此在溶于水 后，促溶解物需要与羧基荧光素琥珀酰亚胺酯有效地分离且促溶解物不会对羧基荧光素琥 珀酰亚胺酯与有效成分地结合产生影响。而促溶解剂存在不易去除残留，影响产品的安全 性的问题。若制备成溶剂化物，需要考虑溶剂与荧光素琥珀酰亚胺酯和水的相对极性、溶剂 与荧光素琥珀酰亚胺酯在溶剂中的分离情况、剂化物制备的可行性、溶剂在人体内的安全 性以及需要具有低沸点的特点等多方面的因素，发明人意外地发现，以乙酸乙酯或丙酮为 溶剂制备成溶剂化物可满足提高荧光素琥珀酰亚胺酯水溶性的同时可满足上述各方面的 要求，其中乙酸乙酯的效果更为突出。 作为优选的操作方式，每分子所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯对应0.5～1分子乙酸 乙酯。 作为优选的操作方式，所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯为5(6)-羧基荧光素琥珀酰 亚胺酯。 本发明还对羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的制备方法进行了改进，包括如下步骤： 以羧基荧光素和N-羟基琥珀酰亚胺为原料进行缩合反应，得羧基荧光素琥珀酰亚 胺酯初品；缩合反应的过程中以N,N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚 胺盐酸盐为缩合剂；控制缩合反应的温度为20～30℃。 上述方法通过选择恰当的缩合试剂且控制反应温度在20～30℃，可有效地控制副 反应地进行，得到的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯制备成的溶剂化物在水中的分散性好，而且 3 CN 111606919 A 说 明 书 2/6 页 上述方法反应过程易于控制。 作为优选的操作方式，所述羧基荧光素为5(6)-羧基荧光素，所述5(6)-羧基荧光 素中5-羧基荧光素和6-羧基荧光素的质量比为1:1～5。 作为优选的操作方式，反应的过程中分批加入所述缩合剂。 作为优选的操作方式，所述缩合反应以四氢呋喃作为反应溶剂。 作为优选的操作方式，缩合完成后还包括将所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯初品通 过色谱法进行分离纯化的操作，包括如下步骤： 1)将缩合反应结束后所得溶液纯化后与硅胶混合，减压蒸干，得待处理硅胶； 2)以乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂对所述待处理硅胶进行洗脱，对洗脱液 进行纯化后得羧基荧光素琥珀酰亚胺酯。 作为优选的操作方式，缩合反应结束后所得溶液纯化的具体步骤为：将所得溶液 过滤，滤液在30～50℃的条件下减压蒸除溶剂，向剩余物中加入丙酮，于15～40℃搅拌0.5 ～1h，过滤掉不溶物。 作为优选的操作方式，对所述洗脱液进行纯化的具体步骤为：在20～50℃条件下 对洗脱液减压浓缩至无液滴滴下，向剩余固形物中加入甲基叔丁基醚，在20～40℃打浆至 固体分散均匀，20～50℃减压蒸馏至干。 本发明的另一目的是保护本发明所述溶剂化物的制备方法，包括如下步骤：将羧 基荧光素琥珀酰亚胺酯与乙酸乙酯或丙酮混合，挥干乙酸乙酯或丙酮。 作为优选的操作方式，挥干乙酸乙酯或丙酮在20～50℃的真空条件下进行。 本发明还保护本发明所述的溶剂化物在医药领域的应用。
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的溶剂化物及其制备方法。所述溶剂化物中的溶剂为乙酸乙酯或丙酮。对于荧光素及其衍生物羧基荧光素琥珀酰亚胺酯而言，将其制备成溶剂化物，尤其是选择乙酸乙酯或丙酮作为溶剂，可有效地改善溶剂化物在 全部
背景技术：
荧光素及其衍生物琥珀酰亚胺酯广泛应用于荧光分析、示踪染料、pH指示剂及合 成羧基荧光素的衍生物等，是细胞内PH探针，在医药领域得到了广泛应用。 但现有荧光素的衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的分散性差，溶解度较低，从而制约 了其在药物示踪方面作为药用辅料的应用，尤其是限制了其在药物示踪方面的。 基于上述现状，急需改善荧光素的衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的溶解情况，以克 服现有工艺的缺点，并制备出高品质的荧光素衍生物琥珀酰亚胺酯产品。
技术实现要素：
针对现有技术中的荧光素衍生物琥珀酰亚胺酯在水中的溶解度较低的问题，本发 明首先提供一种羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的溶剂化物，本发明所述溶剂化物中的溶剂为乙 酸乙酯或丙酮。 若想改善羧基荧光素琥珀酰亚胺酯在水中的溶解性，可改进的方向有很多，如在 其中添加促溶解剂等。但是羧基荧光素琥珀酰亚胺酯通常应用于荧光分析和示踪领域，在 使用的过程中羧基荧光素琥珀酰亚胺酯要单独地与活性成分结合后起作用，因此在溶于水 后，促溶解物需要与羧基荧光素琥珀酰亚胺酯有效地分离且促溶解物不会对羧基荧光素琥 珀酰亚胺酯与有效成分地结合产生影响。而促溶解剂存在不易去除残留，影响产品的安全 性的问题。若制备成溶剂化物，需要考虑溶剂与荧光素琥珀酰亚胺酯和水的相对极性、溶剂 与荧光素琥珀酰亚胺酯在溶剂中的分离情况、剂化物制备的可行性、溶剂在人体内的安全 性以及需要具有低沸点的特点等多方面的因素，发明人意外地发现，以乙酸乙酯或丙酮为 溶剂制备成溶剂化物可满足提高荧光素琥珀酰亚胺酯水溶性的同时可满足上述各方面的 要求，其中乙酸乙酯的效果更为突出。 作为优选的操作方式，每分子所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯对应0.5～1分子乙酸 乙酯。 作为优选的操作方式，所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯为5(6)-羧基荧光素琥珀酰 亚胺酯。 本发明还对羧基荧光素琥珀酰亚胺酯的制备方法进行了改进，包括如下步骤： 以羧基荧光素和N-羟基琥珀酰亚胺为原料进行缩合反应，得羧基荧光素琥珀酰亚 胺酯初品；缩合反应的过程中以N,N-二环己基碳二亚胺或1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚 胺盐酸盐为缩合剂；控制缩合反应的温度为20～30℃。 上述方法通过选择恰当的缩合试剂且控制反应温度在20～30℃，可有效地控制副 反应地进行，得到的羧基荧光素琥珀酰亚胺酯制备成的溶剂化物在水中的分散性好，而且 3 CN 111606919 A 说 明 书 2/6 页 上述方法反应过程易于控制。 作为优选的操作方式，所述羧基荧光素为5(6)-羧基荧光素，所述5(6)-羧基荧光 素中5-羧基荧光素和6-羧基荧光素的质量比为1:1～5。 作为优选的操作方式，反应的过程中分批加入所述缩合剂。 作为优选的操作方式，所述缩合反应以四氢呋喃作为反应溶剂。 作为优选的操作方式，缩合完成后还包括将所述羧基荧光素琥珀酰亚胺酯初品通 过色谱法进行分离纯化的操作，包括如下步骤： 1)将缩合反应结束后所得溶液纯化后与硅胶混合，减压蒸干，得待处理硅胶； 2)以乙酸乙酯和正己烷的混合液为洗脱剂对所述待处理硅胶进行洗脱，对洗脱液 进行纯化后得羧基荧光素琥珀酰亚胺酯。 作为优选的操作方式，缩合反应结束后所得溶液纯化的具体步骤为：将所得溶液 过滤，滤液在30～50℃的条件下减压蒸除溶剂，向剩余物中加入丙酮，于15～40℃搅拌0.5 ～1h，过滤掉不溶物。 作为优选的操作方式，对所述洗脱液进行纯化的具体步骤为：在20～50℃条件下 对洗脱液减压浓缩至无液滴滴下，向剩余固形物中加入甲基叔丁基醚，在20～40℃打浆至 固体分散均匀，20～50℃减压蒸馏至干。 本发明的另一目的是保护本发明所述溶剂化物的制备方法，包括如下步骤：将羧 基荧光素琥珀酰亚胺酯与乙酸乙酯或丙酮混合，挥干乙酸乙酯或丙酮。 作为优选的操作方式，挥干乙酸乙酯或丙酮在20～50℃的真空条件下进行。 本发明还保护本发明所述的溶剂化物在医药领域的应用。
