技术摘要：
本发明涉及一种生长激素受体拮抗剂，其包含通过生长激素的一个或多个氨基酸的取代来修饰的生长激素变体。此外，本发明的生长激素受体拮抗剂还可包括与生长激素变体融合的长效载体。生长激素受体拮抗剂可以具有与生长激素受体的强结合效力，并可以表现出长效拮抗作用。
背景技术：
1.技术领域 本发明涉及一种生长激素受体拮抗剂，其包含生长激素变体，其中生长激素氨基 酸序列中的一个或多个氨基酸被另一个氨基酸取代。 2.相关技术 生长激素是一种促进生长的内分泌激素。人生长激素(hGH)由脑下垂体分泌，作用 于包括肝脏在内的各种组织。人生长激素与人生长激素受体(hGHR)的胞外结构域结合，所 述人生长激素受体属于I类细胞因子受体超家族，与hGH形成复合二聚体(J .F .Bazan , Haemopoietic  receptors  and  helical  cytokines,Immunol.Today.11(1990)350-354.)， 随后的信号转导增加胰岛素样生长因子I(IGF-1)的表达(F.F.Casanueva ,Physiology  of  growth  hormone  secretion  andaction ,Endocrinol.Metab.Clin.North  Am .21(1992) 483-517.；H.Li,P.M.Bartold ,C.Z.Zhang,R.W.Clarkson,W.G.Young,M.J.Waters,Growth  hormone  and  insulin-like  growth  factor  I  induce  bone  morphogenetic  proteins  2  and  4:a  mediator  role  in  bone  and  tooth  formation ,Endocrinology .139(1998) 3855-3862.doi:10.1210/endo.139.9.6211.) . hGH的分泌过多和导致的IGF-1升高引起肢端肥大症，是一种具有手和脚肿大的典 型症状的慢性疾病。肢端肥大症的治疗策略包括手术切除生癌脑下垂体、放射治疗和多巴 胺激动剂的施用。然而，有一组病人对外科治疗没有反应(B.Swearingen ,F .G .Barker , L .Katznelson ,B .M .Biller ,S .Grinspoon ,A .Klibanski ,N .Moayeri ,P .M .Black , N.T.Zervas,Long-term  mortality  after  transsphenoidal  surgery  and  adjunctive  therapy  for  acromegaly ,J .Clin.Endocrinol.Metab.83(1998)3419-3426.；S.Ahmed , M.Elsheikh,I.M.Stratton,R.C.Page,C.B.Adams,J.A.Wass,Outcome  of  transphenoidal  surgery  for  acromegaly  and  its  relationship  to  surgical  experience , Clin.Endocrinol.(Oxf.) .50(1999)561-567.)，并且放射疗法显示延迟效应以及疗效不佳 (A .L .Barkan ,I .Halasz ,K .J .Dornfeld ,C .A .Jaffe ,R .D .Friberg ,W .F .Chandler , H .M .Sandler ,Pituitary  irradiation  is  ineffective  in  normalizing  plasma  i n s u l i n - l i k e  g r o w t h  f a c t o r  I  i n  p a t i e n t s  w i t h  a c r o m e g a l y , J .Clin .Endocrinol .Metab .82(1997)3187-3191 .doi:10 .1210/jcem .82 .10 .4249 .； A.J .van  der  Lely ,W .W .de  Herder ,S .W .Lamberts ,The  role  of  radiotherapy  in  acromegaly ,J .Clin .Endocrinol .Metab .82(1997)3185-3186 .doi:10 .1210/ jcem.82.10.4325.)。hGH受体拮抗剂(hGHRA)是一种替代治疗选择，因为它通过占据hGH受 体而不是hGH来阻止hGH与hGH受体结合(J .J .Kopchick ,C .Parkinson ,E .C .Stevens , P.J.Trainer,Growth  Hormone  Receptor  Antagonists:Discovery,Development,and  Use  in  Patients  with  Acromegaly,Endocr.Rev.23(2002)623-646.doi:10.1210/er.2001- 0022 .；A.F .Muller ,J .J .Kopchick ,A .Flyvbjerg ,V .D .Lely ,A .Jan ,Growth  Hormone  4 CN 111601818 A 说　明　书 2/12 页 Receptor  Antagonists,J.Clin.Endocrinol.Metab.89(2004)1503-1511.doi:10.1210/ jc.2002-022049.)。 hGHRA能够在人体内持续很长时间，通过减少给药频率，提高患者的生活质量。培 维索孟(pegvisomant)是hGH拮抗剂的聚乙二醇化形式，已被开发用于此目的并在市场上商 业化(M.O.Thorner,C.J.Strasburger,Z.Wu,M.Straume,M.Bidlingmaier,S.S.Pezzoli, K .Zib,J .C .Scarlett ,W .F .Bennett ,Growth  hormone(GH)receptor  blockade  with  a  PEG-modified  GH(B2036-PEG)lowers  serum  insulin-like  growth  factor-I  but  does  not  acutely  stimulate  serum  GH,J.Clin.Endocrinol.Metab.84(1999)2098-2103.doi: 10 .1210/jcem .84 .6 .5732 .；V .Goffin ,P .Touraine ,Pegvisomant .Pharmacia , Curr.Opin.Investig.Drugs  Lond.Engl.2000.3(2002)752-757.)。培维索孟的长效机制是 将聚乙二醇聚合物与治疗性蛋白质连接起来，以增加其分子大小，使其保留在血液中而不 被肾脏过滤(R.J.Ross,K.C.Leung ,M.Maamra ,W.Bennett,N.Doyle,M.J.Waters,K.K.Ho, Binding  and  functional  studies  with  the  growth  hormone  receptor  antagonist, B2036-PEG(pegvisomant) ,reveal  effects  of  pegylation  and  evidence  that  it  binds  to  a  receptordimer ,J .Clin .Endocrinol .Metab .86(2001)1716-1723 .doi: 10.1210/jcem.86.4.7403.)。聚乙二醇化的另一个方面保护蛋白质免受蛋白水解酶的影响 (S .Jevsevar ,M .Kunstelj ,V .G .Porekar ,Pegylation  of  therapeutic  proteins , Biotechnol.J.5(2010)113-128.doi:10.1002/biot.200900218.)。然而，治疗性蛋白的聚 乙二醇化可能会限制其有效性。聚乙二醇化过程需要一系列的化学反应，这些反应不具有 成本效益，而且反应产物通常不均匀。因此，需要进一步的净化步骤，通常不容易完成。当使 用小的聚乙二醇(例如5kDa)时，聚乙二醇化蛋白也被证明是安全的，但仍然提出了安全性 问题，如在动物研究中报道了出现肾空泡化以及抗聚乙二醇化抗体。此外，聚乙二醇化蛋白 质对蛋白质受体的结合亲和力往往低于其原始蛋白质(R .P .Garay ,R .El-Gewely , J.K.Armstrong,G.Garratty,P.Richette,Antibodies  against  polyethylene  glycol  in  healthy  subjects  and  in  patients  treated  with  PEG-conjugated  agents ,Expert  Opin.Drug  Deliv.9(2012)1319-1323.doi:10.1517/17425247.2012.720969.；A.Bendele, J .Seely ,C .Richey ,G .Sennello ,G .Shopp ,Short  communication:renal  tubular  vacuolation  in  animals  treated  with  polyethylene-glycol-conjugated  proteins, Toxicol.Sci.Off .J .Soc.Toxicol.42(1998)152-157 .doi:10.1006/toxs .1997 .2396.； V .L .Elliott ,G .T .Edge ,M .M .Phelan ,L .-Y .Lian ,R .Webster ,R .F .Finn ,B .K .Park , N.R .Kitteringham ,Evidence  for  metabolic  cleavage  of  a  Pegylated  protein  in  vivo  using  multiple  analytical  methodologies,Mol.Pharm.9(2012)1291-1301.doi: 10.1021/mp200587m.)。因此，有必要为hGHRA提供一种替代技术，其持续时间长，且特别是 对受体具有高结合亲和力，以显示高抑制效力。此外，还需要一种成本效益高且简单的方 法。 在此背景下，本发明者设计了一种新型生长激素受体拮抗剂hGHRA，并且在体外表 征所述新型生长激素受体拮抗剂hGHRA，从而完成了本发明，所述新型生长激素受体拮抗剂 hGHRA持续时间长，且对生长激素受体具有很强的抑制作用。 5 CN 111601818 A 说　明　书 3/12 页
技术实现要素：
本发明的一个目的是提供一种生长激素受体拮抗剂，其包含生长激素变体，其中 生长激素的氨基酸序列中的一个或多个氨基酸被另一个氨基酸取代。 本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗由人类生长激素引起的疾病的 药物组合物，该药物组合物包含生长激素受体拮抗剂。 本发明的又一个目的是提供一种制备生长激素受体拮抗剂的方法。