技术摘要：
配体结合的金团簇和含有配体结合的金团簇的组合物在治疗非典型抗精神病药所致不良反应和在制备治疗非典型抗精神病药所致不良反应的药物中的用途。治疗非典型抗精神病药所致不良反应的方法。
背景技术：
非典型抗精神病药是第二代抗精神病药物，目前用于治疗各种精神疾病，包括精 神分裂症，双相情感障碍，抑郁症和自闭症。尽管有文献记载其疗效高且锥体外系症状的风 险低，但非典型抗精神病药通常导致多种不良反应，包括以体重增加过多为特征的肥胖，脂 代谢紊乱和糖代谢紊乱。服用奥氮平或氯氮平为例的患者发生体重增加的风险最高。体重 增加的迅速发展表明非典型抗精神病药诱发的代谢综合症背后有其独特的病因。 不幸的是，尽管已经进行了广泛的研究，但是由第二代非典型抗精神病药引起的 如体重增加和代谢紊乱的各种不良反应的潜在机制仍不清楚。 奥氮平(olanzapine)与多种神经递质受体(包括多巴胺D2、5-羟色胺5-HT2A和5- HT2C，组胺H1受体以及毒蕈碱M1和M3受体)具有高结合亲和力。已经尝试了多种药理辅助疗法 来抵消奥氮平引起的体重增加。例如，奥氮平和倍他司汀(betahistine)(H1R激动剂和H3R拮 抗剂)的联合治疗可显着降低奥氮平诱导的体重增加(Lian  et  al .Preventing  Olanzapine-induced  weight  gain  using  betahistine:a  study  in  a  rat  model  with  chronic  olanzapine  treatment.PLoS  One.2014,9(8):e104160)。其他实例包括用于治疗 奥氮平诱导的体重增加的毒蕈碱型乙酰胆碱受体M1亚型拮抗剂替伦西平(telenzepine) (WO  2011/011238A1)，多巴胺激动剂普拉克索(pramipexole)用于预防或减少接受包括氯 氮平(clozapine)、奥氮平、喹硫平(quetiapine)和利培酮(risperidone)等非典型抗精神 病药物的病人的体重增加和相关代谢综合征(WO  2009/059418A1)，以及选自尼扎替丁 (nizatidine)、法莫替丁(famoditine)、西咪替丁(cimetidine)和雷尼替丁(ranitidine) 的组胺H2受体拮抗剂(US  2003/0096808A1)。然而，那些激动剂或拮抗剂的结果是不确定或 矛盾的。 仍然需要更好的策略来抵消第二代抗精神病药物如奥氮平和氯氮平引起的不良 反应。
技术实现要素：
本发明提供配体结合的金团簇在治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应中 的用途，利用配体结合的金团簇治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应的方法，和配 体结合的金团簇在制备治疗患者由非典型抗精神病药所致不良反应的药物中的用途。 本发明的一些实施方案利用配体结合的金团簇治疗患者由非典型抗精神病药所 致不良反应；其中所述配体结合的金团簇包含金核，和与金核结合的配体。在该治疗用途的 一些实施方案中，所述非典型抗精神病药是奥氮平、氯氮平、利培酮、或喹硫平。 4 CN 111568922 A 说　明　书 2/14 页 在该治疗用途的一些实施方案中，金核的直径为0.5-3nm。在一些实施方案中，金 核的直径为0.5-2.6nm。 在该治疗用途的一些实施方案中，配体是选自L-半胱氨酸及其衍生物、D-半胱氨 酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、和其他含硫醇化合物中的一种。 在该治疗用途的一些实施方案中，L-半胱氨酸及其衍生物选自L-半胱氨酸、N-异 丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)，D-半胱氨酸及其衍生物选 自D-半胱氨酸、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)和N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)。 在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物是含半胱氨酸的 二肽、含半胱氨酸的三肽或含半胱氨酸的四肽。 在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的二肽选自L(D)-半胱氨酸-L(D)- 精氨酸二肽(CR)、L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)、L(D)-组氨酸-L(D)-半胱氨酸二 肽(HC)和L(D)-半胱氨酸-L(D)-组氨酸二肽(CH)。 在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的三肽选自甘氨酸-L(D)-半胱氨 酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)、L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)、L(D)- 赖氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-脯氨酸三肽(KCP)和L(D)-谷胱甘肽(GSH)。 在该治疗用途的一些实施方案中，含半胱氨酸的四肽选自甘氨酸-L(D)-丝氨酸-L (D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)和甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L(D)-精 氨酸四肽(GCSR)。 在该治疗用途的一些实施方案中，其他含硫醇的化合物选自1-[(2S)-2-甲基-3- 硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N-(2- 巯基丙酰基)-甘氨酸、十二烷基硫醇、2-氨基乙硫醇、3-巯基丙酸和4-巯基苯酸。 本发明的一些实施方案使用配体结合的金团簇来制备用于治疗受试者由非典型 抗精神病药所致不良反应的药物，其中所述配体结合的金团簇包含金核，和与金核结合的 配体。在该制备用途的一些些实施方案中，所述非典型抗精神病药是奥氮平、氯氮平、利培 酮、或喹硫平。 在该制备用途的一些些实施方案中，金核的直径为0.5-3nm。在一些实施方案中， 金核的直径为0.5-2.6nm。 在该制备用途的一些些实施方案中，配体是选自L-半胱氨酸及其衍生物、D-半胱 氨酸及其衍生物、含半胱氨酸的寡肽及其衍生物、和其他含硫醇化合物中的一种。 在该制备用途的一些些实施方案中，L-半胱氨酸及其衍生物选自L-半胱氨酸、N- 异丁酰基-L-半胱氨酸(L-NIBC)和N-乙酰基-L-半胱氨酸(L-NAC)，D-半胱氨酸及其衍生物 选自D-半胱氨酸、N-异丁酰基-D-半胱氨酸(D-NIBC)和N-乙酰基-D-半胱氨酸(D-NAC)。 在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的寡肽及其衍生物是含半胱氨酸 的二肽、含半胱氨酸的三肽或含半胱氨酸的四肽。 在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的二肽选自L(D)-半胱氨酸-L (D)-精氨酸二肽(CR)、L(D)-精氨酸-L(D)-半胱氨酸二肽(RC)、L(D)-组氨酸-L(D)-半胱氨 酸二肽(HC)和L(D)-半胱氨酸-L(D)-组氨酸二肽(CH)。 在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的三肽选自甘氨酸-L(D)-半胱氨 酸-L(D)-精氨酸三肽(GCR)、L(D)-脯氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸三肽(PCR)、L(D)- 5 CN 111568922 A 说　明　书 3/14 页 赖氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-脯氨酸三肽(KCP)和L(D)-谷胱甘肽(GSH)。 在该制备用途的一些些实施方案中，含半胱氨酸的四肽选自甘氨酸-L(D)-丝氨 酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-精氨酸四肽(GSCR)和甘氨酸-L(D)-半胱氨酸-L(D)-丝氨酸-L (D)-精氨酸四肽(GCSR)。 在该制备用途的一些些实施方案中，其他含硫醇的化合物选自1-[(2S)-2-甲基- 3-硫醇-1-氧代丙基]-L(D)-脯氨酸、硫代乙醇酸、巯基乙醇、苯硫酚、D-3-巯基缬氨酸、N- (2-巯基丙酰基)-甘氨酸、十二烷基硫醇、2-氨基乙硫醇、3-巯基丙酸和4-巯基苯酸。 从以下结合附图对优选实施例的详细描述，本发明的目的和优点将变得显而易 见。 附图说明 现在将参考附图描述根据本发明的优选实施例，其中相同的附图标记表示相同的 元件。 图1显示具有不同粒径的配体L-NIBC-修饰的金纳米粒子(L-NIBC-AuNPs)的紫外- 可见(UV)光谱、透射电子显微镜(TEM)图像和粒度分布图。 图2显示具有不同粒径的配体L-NIBC-结合的金团簇(L-NIBC-AuCs)的紫外可见 (UV)光谱、TEM图像和粒度分布图。 图3显示具有不同粒径的L-NIBC-AuCs的红外光谱。 图4显示配体CR-结合的金团簇(CR-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。 图5显示配体RC-结合的金团簇(RC-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。 图6显示配体1-[(2S)-2-甲基-3-硫醇-1-氧代丙基]-L-脯氨酸(即Cap)结合的金 团簇(Cap-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。 图7显示配体GSH-结合的金团簇(GSH-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。 图8显示配体D-NIBC-结合的金团簇(D-NIBC-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布图。 图9显示配体L-半胱氨酸-结合的金团簇(L-Cys-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布 图。 图10显示配体2-氨基乙硫醇-结合的金团簇(CSH-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分 布图。 图11显示配体3-巯基丙酸-结合的金团簇(MPA-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分布 图。 图12显示配体4-巯基苯酸-结合的金团簇(p-MBA-AuCs)的UV、红外、TEM和粒度分 布图。 图13显示各组大鼠(A)血糖代谢曲线和(B)血糖曲线下面积(AUG)。1、CON：阴性对 照组；2、OLZ：奥氮平模型对照组；3、OLZ A1H：OLZ A1高剂量给药组；4、OLZ A1L：OLZ A1低剂 量给药组；5、OLZ A2H：OLZ A2高剂量给药组；6、OLZ A2L：OLZ A2低剂量给药组；7、OLZ A3H： A3高剂量给药组；8、OLZ A3L：A3低剂量给药组；9、OLZ B：B高剂量给药组；*：P<0.05；**：P< 0.01。 6 CN 111568922 A 说　明　书 4/14 页