技术摘要：
[问题]提供一种用于夜间尿频的新治疗剂。[解决方案]一种用于夜间尿频的治疗剂，其含有(6S)‑N‑[4‑({(2S,5R)‑5‑[(R)‑羟基(苯基)甲基]吡咯烷‑2‑基}甲基)苯基]‑4‑氧代‑4,6,7,8‑四氢吡咯并[1,2‑a]嘧啶‑6‑甲酰胺作为活性成分。
背景技术：
夜间尿频为对夜间必须醒来一次或多次进行排尿的抱怨，并且为由膀胱过度活动 (OAB)引起的症状(尿急、尿频、夜间尿频和急迫性尿失禁)之一。夜间尿频引起夜间觉醒，并 且与睡眠障碍密切相关，从而显著降低QOL(非专利文献1)。 去氨加压素为血管加压素V2受体的激动剂，迄今为止已知其为夜间尿频的治疗药 物：然而，去氨加压素具有严重不良反应比如水中毒(低钠血症)的风险，并且仅可给予受限 的患者组(非专利文献2)。 此外，米拉贝隆(mirabegron)为β3肾上腺素能受体的激动剂，仅可给予受限的患 者组。例如，需要避免给予育龄患者米拉贝隆(非专利文献3)。没有关于米拉贝隆的报道表 明与安慰剂相比较，在日本受试者中对夜间尿频的治疗效果有显著差异(非专利文献4-9)。 已知维贝格龙(Vibegron)(由通式(1)表示或表示为(6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5- [(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧 啶-6-甲酰胺的化合物)为与米拉贝隆类似的β3肾上腺素能受体的激动剂化合物(专利文献 1)。 [式1] 引文列表 专利文献 专利文献1：国际公开号WO  2009124167 非专利文献 非专利文献1：Nihon  Hainyou  Kinou  Gakkai  Yakanhinnyou  Sinryou  Guideline  Sakusei  Iinkai  (日语)  (Preparation  Committee  on  Practice  Guideline  for  Nocturnal  Pollakiuria  of  The  Japanese  Continence  Society)  (2009) ,  Yakanhinnyou  Sinryou  Guideline  Dai  1  Pan  (日语)  (Practice  Guideline  for  Nocturnal  Pollakiuria,  第1版)。 非专利文献2：Neurourol  Urodyn  2004;  23:  302-305,  Minirinmelt  OD片剂60  μg、Minirinmelt  OD片剂120 μg和Minirinmelt  OD片剂240 μg的包装说明书,  2017年3月 修订(第4版)。 非专利文献3：Betanis  (R)  25  mg和Betanis  (R)片剂50  mg的包装说明书,  2016 3 CN 111556753 A 说　明　书 2/8 页 年3月修订(第9版)。 非专利文献4：Betanis  (R)片剂25  mg和Betanis  (R)片剂50  mg的询问表 (Interview  forms) ,  2016年修订。 非专利文献5：Neurourology  and  Urodynamics  (2015) ,  34  (7) ,  685-692. 非专利文献6：BJU  International  (2014) ,  113  (6) ,  951-960. 非专利文献7：International  Journal  of  Urology  (2014) ,  21  (10) ,  960-967. 非专利文献8：Neurourology  and  Urodynamics  (2013) ,  32  (8) ,  1116-1122. 非专利文献9：Journal  of  Urology  (New  York,  NY,  United  States)  (2013) ,  189  (4) ,  1388-1395. 发明概述 技术问题 本发明的一个目的是提供一种用于治疗夜间尿频的新试剂。 问题的解决方案 本发明人已进行了用于治疗夜间尿频的更有效和安全试剂的广泛研究。因此，本发明 人发现了由通式(1)表示的化合物，即(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡 咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺，作为用于治 疗夜间尿频的试剂高度有效，并且完成了本发明。 本发明包括以下实施方案。 [1]  一种用于治疗夜间尿频的试剂，其包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基 (苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰 胺作为活性成分。 [2]  [1]的试剂，其中将用于治疗夜间尿频的试剂给予受试者，所述受试者属于其 夜间排尿频率的平均值为1.0或更多和1.8或更少的患者组。 [3]  [1]或[2]的试剂，其中将所述试剂以50  mg或更多和100  mg或更少的活性成 分的每日剂量每天一次口服给予。 [4]  一种用于夜间尿频的试剂，其包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯 基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺 作为活性成分，其中将所述试剂给予亚洲人。 [5]  一种用于治疗夜间尿频的试剂，其包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基 (苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰 胺作为活性成分，其中将所述试剂给予日本人。 [6]  一种用于治疗与夜间尿频相关的睡眠障碍的试剂，其包含(6S)-N-[4-({(2S, 5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1, 2-a]嘧啶-6-甲酰胺作为活性成分。 [7]  [1]-[6]中任何一项的试剂，其中夜间尿频为没有夜间多尿的夜间尿频。 [8]  一种用于治疗夜间尿频的方法，其包括以有效量给予需要它的受试者(6S)- N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四 氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺以治疗夜间尿频。 [9]  [8]的方法，其中将(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷- 4 CN 111556753 A 说　明　书 3/8 页 2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺给予属于其夜间排 尿频率的平均值为1.0或更多和1.8或更少的患者组的受试者。 [10]  [8]或[9]的方法，其中将(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基] 吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺以50  mg或 更多和100  mg或更少的每日剂量每天一次口服给予。 [11]  (6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺在制备用于治疗夜间尿频的药物 中的用途。 [12]  [11]的用途，其中将(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯 烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺给予属于其夜 间排尿频率的平均值为1.0或更多和1.8或更少的患者组的受试者。 [13]  [11]或[12]的用途，其中将(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲 基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4 ,6,7 ,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺以50  mg或更多和100  mg或更少的每日剂量每天一次口服给予。 [14]  一种用于治疗夜间尿频的化合物(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯 基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺。 [15]  [14]的用于治疗夜间尿频的化合物，其中将化合物给予属于其夜间排尿频 率的平均值为1.0或更多和1.8或更少的患者组的受试者。 [16]  [14]或[15]的用于治疗夜间尿频的化合物，其中将化合物以50  mg或更多和 100  mg或更少的每日剂量每天一次口服给予。 发明的有益效果 本发明的试剂具有减少夜间排尿频率的极好效果，从而可有利地用作用于治疗夜间尿 频的试剂。 附图简述 [图1]图1为显示给予12周之后夜间排尿频率自基线的变化量的最小二乘均值(Δ LSmean)的图表。 [图2]图2为显示在基线时其夜间排尿频率为每天一次或多次的患者组中给予12 周之后，夜间单次排尿量自基线的变化量的最小二乘均值(ΔLSmean)的图表。 [图3]图3为显示在基线时其夜间排尿频率为每天一次或多次的患者组中给予12 周之后，到首次觉醒的时间(HUS：无干扰睡眠的小时)自基线的变化量的最小二乘均值(Δ LSmean)的图表。 [图4]图4为显示在基线时其夜间排尿频率为每天一次或多次的患者组中给予12 周之后，夜间首次排尿量自基线的变化量的最小二乘均值(ΔLSmean)的图表。 实施方案的描述 在下文，将详细描述本发明的实施方案，但是本发明不限于该实施方案。 本文使用的“夜间尿频”是指其中必须夜间醒来一次或多次进行排尿的病况。“夜 间”是指从上床睡觉到醒来起床之间的时间段。 用于表示夜间尿频水平的参数包括“夜间尿频的频率”和“夜间排尿频率”。前者表 示夜间睡眠期间记录的排尿频率，前提是在排尿前后均在睡觉。因此，在上床之后无法入睡 5 CN 111556753 A 说　明　书 4/8 页 并上厕所时的次数不计入“夜间尿频的频率”。另一方面，后者表示从上床睡觉的时间点到 起床(下床)的时间点之间的排尿频率。因此，将上床之后和入睡之前进行的排尿和清晨觉 醒并排尿之后和再次入睡之前进行的排尿计入夜间的排尿频率。本文中，夜间的排尿频率 用于评估夜间尿频的水平。 本文使用的“治疗”是指减轻或减少受试者的疾病或病况中的至少一种。 本发明的用于治疗夜间尿频的试剂使膀胱松弛，从而增强其储尿功能。因此，该试 剂优选地用于“与膀胱容量减少相关的夜间尿频”，并且更优选地用于“与膀胱过度活动相 关的夜间尿频”。 本发明的用于治疗夜间尿频的试剂优选地给予人类。在本说明书中，人类的实例 包括亚洲人、高加索人、有色人种、非裔美国人和西班牙裔。本发明的用于治疗夜间尿频的 试剂优选地给予亚洲人，并且更优选地给予日本人(当将本发明的用于治疗夜间尿频的试 剂给予日本人时，与安慰剂相比较可见显著差异)。 本文使用的“亚洲人”与临床研究中通常使用的术语同义，并且其实例包括台湾 人、朝鲜人、中国人和日本人。 如本文使用的“日本人”与临床研究中通常使用的术语同义，并且与基于国籍的通 常使用的日本人的定义相比较具有更窄的含义。更具体地讲，如本文使用的“日本人”是指 其父母和祖父母不是外国人的人。因此，将其父亲和母亲中的至少一位为外国人的人以及 其祖父和祖母中的至少一位为外国人的人排除在本文使用的“日本人”的定义之外。 如本文使用的“夜间排尿频率的平均值”是指从上床睡觉到醒来起床之间的排尿 频率的平均值。该平均值在健康受试者群体中为零或更大且小于1，和在夜间尿频患者群体 中为1.0或更大。具有较高数值的患者组为较严重夜间尿频患者组。本发明的用于治疗夜间 尿频的试剂对于轻度至重度夜间尿频患者组更有效，并且优选地给予属于其夜间排尿频率 的平均值为1.0或更大的患者组的受试者。例如，将试剂给予属于其目标平均值更优选地为 1.0或更大和1.8或更小，甚至更优选地为1.2或更大和1.8或更小，和特别优选为1.3或更大 和1.7或更小的患者组的受试者。在这种上下文中，“夜间排尿频率的平均值”可称为“夜间 平均排尿频率”。 如本文使用的“夜间单次排尿量”是指夜间每次排尿的排尿量。 如本文使用的“到首次觉醒的时间”可称为HUS  (无干扰睡眠的小时数)，并且是指 从入睡到首次觉醒排尿的时间。 如本文使用的“夜间首次排尿量”是指夜间首次排尿的排尿量。 包含药学上可接受的添加剂的药用组合物可用作包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5- [(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧 啶-6-甲酰胺作为活性成分的用于治疗夜间尿频的试剂。药学上可接受的添加剂的实例包 括赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂、调味剂和稀释剂。这些添加剂没有特别限制，只 要它们可用于制备药用制剂即可，并且例如，可酌情使用“日本药用赋形剂目录(Japanese  Pharmaceutical  Excipients  Directory)  (日本国际药用赋形剂理事会(International  Pharmaceutical  Excipients  Council  Japan)，Yakuji  Nippo，Limited  (2016))”中列出 的那些。 “包含(6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 6 CN 111556753 A 说　明　书 5/8 页 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺作为活性成分”意指可使用任何 物质，只要该物质包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲 基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺作为活性成分即可。因此， 当给予受试者时，可给予其药学上可接受的盐或共晶体。 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧 代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的药学上可接受的盐意指与药学上可接受 的非毒性酸(例如有机酸或无机酸)形成的盐。与药学上可接受的非毒性酸形成的盐的实例 包括与无机酸比如盐酸、氢溴酸、硫酸和硝酸形成的酸加成盐和与有机酸比如甲酸、乙酸、 马来酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂 酸和棕榈酸形成的酸加成盐。 (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧 代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的药学上可接受的共晶体意指具有通常使 用的共晶形成物的共晶体。通常使用的共晶形成物的实例包括WO  2004078163中描述的那 些。 此外，(6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐可作为水 合物存在。 此外，(6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺或其药学上可接受的盐可以多种 晶体形式或非晶体(无定形)形式存在，并且可给予任何晶体形式或非晶体形式。 该实施方案的试剂可通过应用在制药领域中常规众所周知的形式和给予途径来 给予受试者比如人类。例如，试剂可作为制剂比如粉剂、片剂、胶囊剂、细颗粒剂、颗粒剂、糖 浆剂、注射剂、眼用溶液剂、水性滴鼻剂、水性滴耳剂以及吸入溶液剂口服或胃肠外给予。具 体地讲，该实施方案的试剂可例如通过将活性成分与生理学上可接受的载体、赋形剂、粘合 剂、稀释剂等混合而以上述剂型产生。 为了该实施方案的试剂可发挥药效并减少不良反应，例如在口服给予的情况下， (6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6, 7 ,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的每日剂量优选地为10  mg或更多和250  mg或更 少。每日剂量更优选地为30  mg或更多和160  mg或更少，甚至更优选地为40  mg或更多和150  mg或更少，并且仍然更优选地为50  mg或更多和100  mg或更少。每日剂量的更具体实例包括 50  mg、62.5  mg、75  mg、87.5  mg和100  mg，其中50  mg为更优选的。根据症状，每日剂量可增 加至高达100  mg。尽管每日剂量可作为单剂量或作为2-3个分剂量给予，但是每天一次给药 为优选的。 当使用(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺的药学上可接受的盐、共晶体或 水合物时，以上每日剂量为以其游离形式计的量。 “游离形式”是指不以盐、共晶体或水合物中的任何形式存在的(6S)-N-[4-({(2S, 5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1, 2-a]嘧啶-6-甲酰胺，并且是其分子式为C26H28N4O3且分子量为444.53的化合物。 7 CN 111556753 A 说　明　书 6/8 页 该实施方案可提供在功效和安全性方面极好的用于治疗夜间尿频的试剂。 此外，本发明的一个方面涉及一种用于治疗夜间尿频的方法，其包括以有效量给 予需要它的受试者(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯 基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺以治疗夜间尿频。 此外，本发明的一个实施方案涉及(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲 基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺在制备 用于治疗夜间尿频的药物中的用途。 此外，本发明的一个方面涉及用于治疗夜间尿频的(6S)-N-[4-({(2S ,5R)-5- [(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧 啶-6-甲酰胺。 再者，在这些方面，可使用任何物质，只要(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯 基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺 用作活性成分即可。因此，当给予受试者时，可给予其药学上可接受的盐或共晶体。 实施例 本发明将参考以下实施例进行更详细地描述，但是这些实施例不旨在限制本发明 的范围。 维贝格龙(由通式(1)或(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯基)甲基]吡咯烷- 2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺表示的化合物)根 据WO  2009124167中公开的方法产生。要口服给予患者的制剂通过使用通常使用的添加剂 和产生方法来产生。 在12周的随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究中评估了维贝格龙对OAB患者的夜 间尿频的功效。 日本OAB患者接受维贝格龙(50  mg/天或100  mg/天)或安慰剂持续12周。早餐之后 每天一次以片剂形式口服给予50  mg/天维贝格龙和100  mg/天维贝格龙两者。表1显示受试 者的人口统计学特征。各剂量组之间在受试者背景比如性别、年龄和BMI方面没有差异。 维贝格龙对OAB患者的夜间尿频的治疗效果基于夜间平均排尿频率进行评估，该 平均排尿频率通过使用排尿日记调查探访之前3天的排尿频率来确定。在这种上下文中，夜 间定义为从上床睡觉到醒来起床之间的时间段。评估结果如表2和图1所示。约束性纵向数 据分析模型(cLDA)用于统计分析，以评估每组的最小二乘均值和双侧95%置信区间。此外， 使用cLDA方法评估50  mg或100  mg维贝格龙组和安慰剂组之间评估时的最小二乘均值差异 及其双侧95%置信区间，从而检验与安慰剂相比较的最小二乘均值差异。 表2中的数值表示基线时(给药之前)夜间排尿频率的平均值、给予12周之后夜间 平均排尿频率自基线的变化量的最小二乘均值、维贝格龙组和安慰剂组之间变化量的差异 的最小二乘均值和p值。在这方面，当变化量小于0时，较小的值表示较大的治疗效果。此外， p值小于0.05表明维贝格龙组和安慰剂组之间存在显著差异。将“基线时其夜间排尿频率不 为零的患者”表示为主要受试者群体，和将其他“基线时其夜间排尿频率为一次或多次的患 者”和“基线时其夜间排尿频率为两次或更多次的患者”表示为夜间尿频症状更为突出的群 体。图1为其中数值表示给予12周之后夜间排尿频率自基线的变化量的最小二乘均值(Δ 8 CN 111556753 A 说　明　书 7/8 页 LSmean)的图表。 [表1] [表2] 从表2和图1可以看出，与安慰剂组相比较，50  mg维贝格龙组和100  mg维贝格龙组对夜 间排尿的患者(基线时其夜间排尿频率不为零)的夜间尿频呈现出显著的治疗效果。此外， 维贝格龙组在其夜间排尿频率为一次或多次或者两次或更两次(基线时为一或多次)的夜 间尿频症状更为突出的群体中，对夜间尿频也呈现出极好的治疗效果。从上述结果发现，维 贝格龙用作对夜间尿频的高度有效的治疗剂。 如图2所示，与安慰剂组( 19.42  mL)相比较，在50  mg维贝格龙组( 47.85  mL)和 100  mg维贝格龙组( 58.14  mL)中，其夜间排尿频率为每天一次或多次(基线时为一或多 次)的患者组的夜间单次排尿量显著增加。该结果表明，夜间单次排尿量的增加可能有助于 减少夜间排尿频率。 此外，如图3所示，与安慰剂组(65.08分钟)相比较，在50  mg维贝格龙组(81.79分 钟)中和更为显著地在100  mg维贝格龙组(90.95分钟)中，其夜间排尿频率为每天一次或多 次(基线时为一或多次)的患者组的到首次觉醒的时间得以延长。此外，如图4所示，与安慰 剂组(24.80  mL)相比较，在50  mg维贝格龙组(48.71  mL)和100  mg维贝格龙组(71.42  mL) 中，其夜间排尿频率为每天一次或多次(基线时为一或多次)的患者组的夜间首次排尿量显 著增加。 [表3] 从表3中发现，在到首次觉醒的时间与夜间首次排尿量之间存在正相关(50  mg维贝格 9 CN 111556753 A 说　明　书 8/8 页 龙组：ρ  =  0.419，100  mg维贝格龙组：ρ  =  0.423)。还发现在到首次觉醒的时间与夜间排尿 频率之间存在负相关(50  mg维贝格龙组：ρ  =  -0.670，100  mg维贝格龙组：ρ  =  -0.622)。已 报道，到首次觉醒的时间对于确保睡眠质量是重要的(Eur.  Urol.  Suppl.  2006;  5:  3- 11)，此外，已经提出，前3小时的睡眠有助于睡眠质量(Sleep  1991;  14:  294-306)。如上所 述，夜间尿频严重影响睡眠并降低患者的QOL。考虑到这一点，维贝格龙还有望作为用于治 疗由夜间排尿引起的睡眠障碍的试剂，因为维贝格龙通过减少夜间排尿频率以及增加夜间 首次排尿量来增加到首次觉醒的时间。 基于夜间多尿的存在与否，比较基线时其夜间排尿频率为每天一次或多次的患者 组。 在夜间尿频而没有夜间多尿的患者组中，与安慰剂组相比较，50  mg维贝格龙组和 100  mg维贝格龙组的夜间排尿频率明显减少；和与安慰剂组相比较，50  mg维贝格龙组和 100  mg维贝格龙组的夜间单次排尿量显著增加。另一方面，在夜间尿频伴夜间多尿的患者 组中，与安慰剂组相比较，50  mg维贝格龙组和100  mg维贝格龙组的夜间排尿频率得以减少 但差异不显著。然而，与安慰剂组相比较，50  mg维贝格龙组和100  mg维贝格龙组的夜间单 次排尿量显著增加。 去氨加压素为血管加压素V2受体的激动剂，迄今为止已知其为治疗夜间尿频的药 物：然而，去氨加压素具有严重不良反应比如水中毒(低钠血症)的风险，并且仅可给予受限 的患者组(Neurourol  Urodyn  2004;  23:  302-305，Minirinmelt  OD片剂60 μg、 Minirinmelt  OD片剂120 μg和Minirinmelt  OD片剂240 μg的包装说明书,  2017年3月修订 (第4版))。相反，由于维贝格龙为一种高度安全的化合物，因此其可给予更多的夜间尿频患 者，从而维贝格龙为用于治疗夜间尿频的极好试剂。 工业适用性 该实施方案可提供用于治疗夜间尿频的包含(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-羟基(苯 基)甲基]吡咯烷-2-基}甲基)苯基]-4-氧代-4,6,7,8-四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶-6-甲酰胺 的新试剂，并且在工业上有用。 10 CN 111556753 A 说　明　书　附　图 1/2 页 图 1 图 2 11 CN 111556753 A 说　明　书　附　图 2/2 页 图 3 图 4 12