技术摘要：
本文提供了治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向患有所述自身免疫性疾病的受试者施用免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂。
背景技术：
在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素-蛋白酶体途径介导，其中靶向破坏的蛋 白质与76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，然后泛素化蛋白质就作为26S蛋白酶体的 底物，所述蛋白酶体是多催化蛋白酶，通过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白质切割 成短肽。虽然在细胞内蛋白质转换中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程 中起关键作用，如主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调节、NF- κB活化、抗原加工和促炎信号的转导。 20S蛋白酶体是700kDa圆柱形形状多催化蛋白酶复合物，包含组织成四个环的28 个亚基。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α亚基形成外环并且7个不同的β亚基构成内 环。α亚基充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点，以及由两个β亚基环形成的 内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，蛋白酶体被认为以26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存 在。体内实验已经显示对蛋白酶体的20S形式的抑制可以容易地与对26S蛋白酶体的抑制相 关。在颗粒形成期间切割活性位点β亚基的氨基端前序列使充当催化亲核试剂的氨基端苏 氨酸残基暴露。负责蛋白酶体中的催化活性的亚基因此具有氨基端亲核残基，并且这些亚 基属于N端亲核体(Ntn)水解酶家族(其中亲核N端残基为例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部 分)。此家族包含例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP 酰胺转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。通过使用不同的肽底物，已经针对真核生物20S 蛋白酶体限定了三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，所述CT-L在大的疏 水残基之后切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，所述T-L在碱性残基之后切割；以及肽基谷氨酰基 肽水解活性(PGPH)或半胱天冬酶样(C-L)，所述PGPH或C-L在酸性残基之后切割。在哺乳动 物中，大多数细胞和组织表达“组成性蛋白酶体”，其中3个活性位点为分别对CT-L、C-L和T- L活性进行编码的β5、β1和β2。高阶脊椎动物还具有三个干扰素-γ诱导型β亚基(LMP7、LMP2 和MECL1)，所述三个干扰素-γ诱导型β亚基分别取代其组成性蛋白酶体对应物β5、β1和β2， 从而改变蛋白酶体的催化活性。主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同的催化位点贡献， 因为抑制剂、β亚基中的点突变和γ干扰素诱导β亚基的交换在各种程度上改变了这些活 性。
技术实现要素：
本文提供了治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，其包括以足以治疗所述自 身免疫性疾病的量向所述受试者施用(a)免疫蛋白酶体抑制剂和(b)免疫抑制剂。在各种情 况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是狼疮性肾炎或全身性红斑狼 疮(SLE)。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是全身性血管炎或特发性炎性肌病。 在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂同时施用，并且在一 些情况下，可以共同配制。在一些情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂顺序 地施用(例如，所述免疫蛋白酶体抑制剂在所述免疫抑制剂之前或之后施用)。 5 CN 111601597 A 说 明 书 2/13 页 在各种情况下，施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂的疗效强于单独 施用所述免疫蛋白酶体抑制剂或所述免疫抑制剂的疗效。在各种情况下，所述疗效通过蛋 白尿或尿蛋白/肌酐比率相比于以下降低来展现：(a)未施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所 述免疫抑制剂的受试者或(b)在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的同 一受试者。在各种情况下，所述受试者展现出所述尿蛋白/肌酐比率相比于所述免疫蛋白酶 体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的受试者的所述尿蛋白/肌酐比率降低至少50％。在各种 情况下，所述受试者在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之后展现出0.5或 更低的尿蛋白/肌酐比率。 在一些情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂具有式(I)的结构： 其中K为CH(OH)或O；E为N或CH；R1为CH3、CH2OH、 CH(OH)CH3或CH CN；R22 为 并且R3为 或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述免疫蛋白 酶体抑制剂具有 的结构或其药学上可接受的盐。在各 种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂以每天1-300mg的量施用。在各种情况下，所述免疫蛋 白酶体抑制剂以每天40-120mg的量施用。在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂口服、皮 下、局部或静脉内施用，优选地皮下施用。在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂以每7天 到15天一次施用，优选地每7天一次。 在各种情况下，所述免疫抑制剂包括皮质类固醇、抗缩瞳剂、细胞因子拮抗剂、B细 胞耗竭剂、非甾体类抗炎剂或抗疟疾剂。在一些情况下，所述免疫抑制剂包括以下中的一种 或多种：阿司匹林(aspirin)、泼尼松(prednisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、 柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(leflunomide)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、 贝利木单抗(belimumab)、霉酚酸酯、霉酚酸、硫唑嘌呤、利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞利珠 单抗(ocrelizumab)、依那西普(entanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、托珠单抗 (tocilizumab)、托法替尼(tofacitinib)、巴拉西替尼(baracitinib)、环孢霉素 (cyclosporine)、环磷酰胺和他克莫司(tacrolimus)。在一些情况下，所述免疫抑制剂口 服、皮下、局部或静脉内施用。 6 CN 111601597 A 说 明 书 3/13 页 在一些情况下，所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯、霉酚酸或其药学上可接受的盐。在 此类情况下，所述霉酚酸酯或其药学上可接受的盐可以按霉酚酸酯的重量计以每天0.5-3g 的量施用，或者所述霉酚酸或其药学上可接受的盐按霉酚酸的重量计以每天700mg到 1500mg的量施用。在此类情况下，霉酚酸酯、霉酚酸或其药学上可接受的盐可以以每天一次 或每天两次施用。 在一些情况下，所述免疫抑制剂为羟氯喹、硫唑嘌呤或环磷酰胺或其药学上可接 受的盐。在一些情况下，所述羟氯喹或其药学上可接受的盐按羟氯喹的重量计以每天150到 325mg的量施用。在一些情况下，所述硫唑嘌呤或其药学上可接受的盐按硫唑嘌呤的重量计 以每天1到4mg/kg的量施用。在一些情况下，所述环磷酰胺或其药学上可接受的盐按环磷酰 胺的重量计以每两周到每四周500到1000mg/m2的量施用。 附图说明 图1示出了小鼠的总蛋白尿评分，所述小鼠在25-35周内给予媒剂(圆圈)、每周一 次皮下给予5mg/kg KZR-616(正方形)、每天一次口服给予30mg/kg霉酚酸酯(MMF)(上三角 形)或每周一次皮下给予5mg/kg KZR-616和每天一次口服给予30mg/kg MMF(下三角形)。右 上图示出了这些疗法对严重蛋白尿的预防，并且左下示出了在给予这些疗法的24到36周小 鼠的存活率。
本文提供了治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向患有所述自身免疫性疾病的受试者施用免疫蛋白酶体抑制剂和免疫抑制剂。
背景技术：
在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素-蛋白酶体途径介导，其中靶向破坏的蛋 白质与76个氨基酸的多肽泛素连接。一旦被靶向，然后泛素化蛋白质就作为26S蛋白酶体的 底物，所述蛋白酶体是多催化蛋白酶，通过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白质切割 成短肽。虽然在细胞内蛋白质转换中具有一般功能，但蛋白酶体介导的降解也在许多过程 中起关键作用，如主要组织相容性复合物(MHC)I类抗原呈递、细胞凋亡、细胞生长调节、NF- κB活化、抗原加工和促炎信号的转导。 20S蛋白酶体是700kDa圆柱形形状多催化蛋白酶复合物，包含组织成四个环的28 个亚基。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α亚基形成外环并且7个不同的β亚基构成内 环。α亚基充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点，以及由两个β亚基环形成的 内部蛋白水解室的物理屏障。因此，在体内，蛋白酶体被认为以26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存 在。体内实验已经显示对蛋白酶体的20S形式的抑制可以容易地与对26S蛋白酶体的抑制相 关。在颗粒形成期间切割活性位点β亚基的氨基端前序列使充当催化亲核试剂的氨基端苏 氨酸残基暴露。负责蛋白酶体中的催化活性的亚基因此具有氨基端亲核残基，并且这些亚 基属于N端亲核体(Ntn)水解酶家族(其中亲核N端残基为例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部 分)。此家族包含例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP 酰胺转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。通过使用不同的肽底物，已经针对真核生物20S 蛋白酶体限定了三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，所述CT-L在大的疏 水残基之后切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，所述T-L在碱性残基之后切割；以及肽基谷氨酰基 肽水解活性(PGPH)或半胱天冬酶样(C-L)，所述PGPH或C-L在酸性残基之后切割。在哺乳动 物中，大多数细胞和组织表达“组成性蛋白酶体”，其中3个活性位点为分别对CT-L、C-L和T- L活性进行编码的β5、β1和β2。高阶脊椎动物还具有三个干扰素-γ诱导型β亚基(LMP7、LMP2 和MECL1)，所述三个干扰素-γ诱导型β亚基分别取代其组成性蛋白酶体对应物β5、β1和β2， 从而改变蛋白酶体的催化活性。主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由不同的催化位点贡献， 因为抑制剂、β亚基中的点突变和γ干扰素诱导β亚基的交换在各种程度上改变了这些活 性。
技术实现要素：
本文提供了治疗患有自身免疫性疾病的受试者的方法，其包括以足以治疗所述自 身免疫性疾病的量向所述受试者施用(a)免疫蛋白酶体抑制剂和(b)免疫抑制剂。在各种情 况下，所述受试者是人。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是狼疮性肾炎或全身性红斑狼 疮(SLE)。在一些情况下，所述自身免疫性疾病是全身性血管炎或特发性炎性肌病。 在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂同时施用，并且在一 些情况下，可以共同配制。在一些情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂顺序 地施用(例如，所述免疫蛋白酶体抑制剂在所述免疫抑制剂之前或之后施用)。 5 CN 111601597 A 说 明 书 2/13 页 在各种情况下，施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂的疗效强于单独 施用所述免疫蛋白酶体抑制剂或所述免疫抑制剂的疗效。在各种情况下，所述疗效通过蛋 白尿或尿蛋白/肌酐比率相比于以下降低来展现：(a)未施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所 述免疫抑制剂的受试者或(b)在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的同 一受试者。在各种情况下，所述受试者展现出所述尿蛋白/肌酐比率相比于所述免疫蛋白酶 体抑制剂和所述免疫抑制剂之前的受试者的所述尿蛋白/肌酐比率降低至少50％。在各种 情况下，所述受试者在施用所述免疫蛋白酶体抑制剂和所述免疫抑制剂之后展现出0.5或 更低的尿蛋白/肌酐比率。 在一些情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂具有式(I)的结构： 其中K为CH(OH)或O；E为N或CH；R1为CH3、CH2OH、 CH(OH)CH3或CH CN；R22 为 并且R3为 或其药学上可接受的盐。在一些情况下，所述免疫蛋白 酶体抑制剂具有 的结构或其药学上可接受的盐。在各 种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂以每天1-300mg的量施用。在各种情况下，所述免疫蛋 白酶体抑制剂以每天40-120mg的量施用。在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂口服、皮 下、局部或静脉内施用，优选地皮下施用。在各种情况下，所述免疫蛋白酶体抑制剂以每7天 到15天一次施用，优选地每7天一次。 在各种情况下，所述免疫抑制剂包括皮质类固醇、抗缩瞳剂、细胞因子拮抗剂、B细 胞耗竭剂、非甾体类抗炎剂或抗疟疾剂。在一些情况下，所述免疫抑制剂包括以下中的一种 或多种：阿司匹林(aspirin)、泼尼松(prednisone)、甲基强的松龙(methylprednisolone)、 柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(leflunomide)、羟氯喹(hydroxychloroquine)、 贝利木单抗(belimumab)、霉酚酸酯、霉酚酸、硫唑嘌呤、利妥昔单抗(rituximab)、奥瑞利珠 单抗(ocrelizumab)、依那西普(entanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、托珠单抗 (tocilizumab)、托法替尼(tofacitinib)、巴拉西替尼(baracitinib)、环孢霉素 (cyclosporine)、环磷酰胺和他克莫司(tacrolimus)。在一些情况下，所述免疫抑制剂口 服、皮下、局部或静脉内施用。 6 CN 111601597 A 说 明 书 3/13 页 在一些情况下，所述免疫抑制剂包括霉酚酸酯、霉酚酸或其药学上可接受的盐。在 此类情况下，所述霉酚酸酯或其药学上可接受的盐可以按霉酚酸酯的重量计以每天0.5-3g 的量施用，或者所述霉酚酸或其药学上可接受的盐按霉酚酸的重量计以每天700mg到 1500mg的量施用。在此类情况下，霉酚酸酯、霉酚酸或其药学上可接受的盐可以以每天一次 或每天两次施用。 在一些情况下，所述免疫抑制剂为羟氯喹、硫唑嘌呤或环磷酰胺或其药学上可接 受的盐。在一些情况下，所述羟氯喹或其药学上可接受的盐按羟氯喹的重量计以每天150到 325mg的量施用。在一些情况下，所述硫唑嘌呤或其药学上可接受的盐按硫唑嘌呤的重量计 以每天1到4mg/kg的量施用。在一些情况下，所述环磷酰胺或其药学上可接受的盐按环磷酰 胺的重量计以每两周到每四周500到1000mg/m2的量施用。 附图说明 图1示出了小鼠的总蛋白尿评分，所述小鼠在25-35周内给予媒剂(圆圈)、每周一 次皮下给予5mg/kg KZR-616(正方形)、每天一次口服给予30mg/kg霉酚酸酯(MMF)(上三角 形)或每周一次皮下给予5mg/kg KZR-616和每天一次口服给予30mg/kg MMF(下三角形)。右 上图示出了这些疗法对严重蛋白尿的预防，并且左下示出了在给予这些疗法的24到36周小 鼠的存活率。
