技术摘要：
本发明提供一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物由山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡子、桑白皮和枇杷叶制备而成。药效学及临床试验显示，本发明中药组合物能提高胃动素含量，促进小肠推进； 全部
背景技术：
咳嗽是小儿肺系常见病、多发病。食积痰热咳嗽作为小儿咳嗽病证中较特殊的一 种证型，属于内伤咳嗽的范畴。小儿食积痰热咳嗽，或称之为食积痰嗽、食积咳嗽、食积嗽、 食咳、积咳、积嗽，指小儿因脏腑娇嫩，形气未充，脾常不足，运化力弱，加之饮食不知自节， 过食肥甘厚味，造成饮食停滞中焦，久而成积，食积日久则郁而化热，郁热灼津炼液成痰，痰 浊上蒸于肺，阻于气道，影响肺之宣发肃降功能而致的咳嗽。《脉因证治》曰：“食滞中焦，不 能运化，成痰成饮，痰火上升，则咳嗽之症作矣”。近年来，随着人们饮食结构更趋“富营养 化”，加之小儿喜食高糖分、高蛋白、高脂肪等肥甘厚味者居多，且自制力较差、饮食不知饥 饱，使得因饮食积滞、郁而化热所致的小儿食积痰热咳嗽多有发病，据相关儿科门诊不完全 统计，其约占咳嗽患儿的70％以上。本病证类似于现代医学上的胃食管反流性咳嗽，每于进 食后出现咳嗽，甚则食甜、哭喊之后咳嗽加重，虽给予抗生素或单纯的止咳化痰药治疗，但 疗效欠佳，且易反复。 中医认为，食积痰热咳嗽属脾(包括胃)、肺两经病。“脾为生痰之源，肺为贮痰之 器”。食积内停，化热化火，炼液为痰，痰热互结，壅滞于肺，肺失宣肃则为咳。因此，临证治疗 上应肺脾同治，以消食化积、理肺化痰止咳之品并施，既清脾胃郁热消食积，使痰热化生无 源治其本，又理肺化痰止咳治其标，达到治病求本、标本兼治。目前，中医药在治疗食积痰热 咳嗽上取得显著可靠疗效。中国专利CN1425447A公开了一种由山楂、槟榔、枳实、枇杷叶、全 瓜蒌、连翘、莱菔子、葶苈子、蝉蜕和桔梗10味药物组成的中药组合物，能清热肃肺、消积止 咳，用于小儿饮食积滞、痰热蕴肺所致的咳嗽、夜间加重、喉间痰鸣、腹胀、口臭的治疗。该发 明的药品名称为小儿消积止咳口服液(批准文号：国药准字Z10970022)和小儿消积止咳颗 粒(批准文号：国药准字Z20060159)，商品名 均为鲁南厚普制药有限公司中成药产 品。王卉等采用随机、对照、多中心临床研究方法，证实小儿消积止咳口服液治疗小儿痰热 咳嗽兼食积证的证候疗效总有效率为84.71％，且无药物不良反应(王卉，等.现代药物与临 床，2010年第25卷第5期)。 槟榔作为小儿消积止咳制剂组方中的一味主药，为棕榈科植物槟榔Areca catechu L.的干燥成熟种子，长期以来被广泛用于虫积腹痛、食积气滞、水肿脚气等病证治 疗。近年来，湖南、海南、台湾等南方地区嚼食槟榔之风盛行，此类“食用槟榔”是以槟榔 Areca catechu L.的新鲜或干燥幼果为原料加工制成，它与来源于干燥成熟种子的“药用 槟榔”在外观质地、化学成分上有着较大差异。但针对食用槟榔的研究表明，长期嚼食槟榔 会导致成瘾性，甚至可能致癌或导致其他毒副作用。2003年国际癌症研究机构(IARC)更是 将槟榔果(Areca nut)列入1类致癌物清单。需要说明的是，药用槟榔以常规剂量煎服，目前 仍未见导致癌症发生或毒副反应的实验及临床研究报道。 4 CN 111588788 A 说 明 书 2/13 页 蝉蜕作为小儿消积止咳制剂组方中一味动物药，为蝉科动物黑蚱Cryptotympana pustulata Fabricius的若虫羽化时脱落的皮壳，临床广泛用治风热感冒、咽痛音哑、麻疹 不透、风疹瘙痒、惊风抽搐等。长期以来，蝉蜕药材全部来自野生，靠人工捡拾自然脱落的皮 壳以供药用。特别是近年来，随着人类活动范围的持续扩大，极大地压缩了黑蚱的生存空 间，伴随化肥、农药的大量使用，破坏了其生长条件，加之若虫被大量食用，更破坏了其繁衍 生息，诸如此类原因直接造成蝉蜕药材资源及年产量持续下降。我国黑蚱的生境空间在可 预见的时间内仍不容乐观，因此蝉蜕药材的产量势必日渐萎缩，甚者枯竭，进而严重影响到 药材市场供应及相关中药产品生产。
技术实现要素：
鉴于小儿消积止咳制剂组方中槟榔、蝉蜕2味药物面临的各自问题，本着科学审慎 的态度，应科学审视槟榔可能存在的潜在毒性，以规避其健康风险；针对蝉蜕资源供应日渐 减少的现状，从节约、集约利用野生药材资源出发，实现其合理有序利用。因此，本发明基于 中医学对小儿食积痰热咳嗽的病因病机分析，在小儿消积止咳组合物组方及其制备方法 (CN1425447A)的基础上，重在提供一种新的治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物及其制备 方法，以厚朴、牛蒡子对原组方中槟榔、蝉蜕2味药物进行针对性有效替代，并结合病证“痰 热”壅盛特点，更增加了陈皮、半夏、黄芩、桑白皮4味清肺热、化痰浊的药物，使之既能基本 保留小儿消积止咳组合物的功能主治及确切临床疗效，增强清热化痰作用，又能解决因药 材资源短缺造成的产品生产困境，更可避免可能的潜在毒性风险。 本发明的目的是提供一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物，所述中药组合物 由山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡子、桑白皮和 枇杷叶制备而成，具有清热理肺、消食化积、化痰止咳之功效，用于小儿食积痰热咳嗽病证， 证见咳嗽声重、夜间加重，喉间痰鸣、痰多或少、咳痰困难，手足心热，腹胀、不欲饮食，口臭， 大便干秘，舌红苔厚腻等。 本发明一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物，由下列中药组分制成： 所述中药组合物原料的优选重量配比为： 5 CN 111588788 A 说 明 书 3/13 页 所述中药组合物原料的最优重量配比为： 优选地，山楂为炒山楂，半夏为法半夏，厚朴为姜厚朴，莱菔子为炒莱菔子，葶苈子 为炒葶苈子，牛蒡子为炒牛蒡子，枇杷叶为蜜枇杷叶。 脾土为肺金之母，小儿食积痰热咳嗽属“母病及子”，故应肺脾同治；食积为病之 本，痰嗽为病之标，故需治病求本、标本兼治。方中，山楂具有消积化滞之功，能消一切饮食 积滞，尤其善于消肉食油腻之积《，医学衷中参西录》称其“味酸而微甘，能补助胃中酸汁，故 能消化饮食积聚，以治肉积尤效”；莱菔子下气消食化痰，长于消谷面之积《，本草新编》谓其 “却喘咳下气甚神，解面食至效”。二药相须为用以消食导滞，使食积得消，则郁热痰浊无依、 生热生痰无源，共为君药。 “脾为生痰之源，肺为贮痰之气”。半夏为“和健脾胃、化痰之要药”，入脾胃兼入肺 经，其入脾使脾健湿去，则痰无生源，入肺使肺得宣化，则痰无留所，故《本草发明》称其能 “总主诸痰，要各随寒热，清利药佐之”。陈皮理气健脾、燥湿化痰，亦为治痰之要药，“凡人患 嗽而有痰者，当以辛甘药理肺，唯陈皮最佳”《( 普济方·咳嗽门》)《，长沙药解》载其“长于降 浊止呕，行滞消痰，而和平条达，不至破气而损正，行郁理气之佳药也”。半夏得陈皮之助，则 气顺而痰自消；陈皮得半夏之助，则痰除而气自下。瓜蒌清热化痰、散热导滞《，本草衍义补 遗》曰：“味甘性润，甘能补肺，润能降气。胸有痰者，以肺受火逼，失降下之令，今得甘缓润下 之功，则痰自降，宜其为治嗽之要药也。”瓜蒌、半夏二药配伍，寒温并用，燥润相施，增强化 痰散结之功。桔梗宣开肺气、祛痰利气，“开郁行痰之要药也，盖咳嗽痰喘非此不除，有顺气 豁痰之功”《( 本草纂要》)《，本草求真》赞其“系开肺气之药，可为诸药舟楫”。上述半夏等四 味共用，相互促进，散降有序，使脾气运而痰自化，共奏理气化痰之功，共为臣药。 食积易郁而化热，应于消食化滞基础上酌加清热之品。黄芩味苦性寒，善清肺火及 上焦之实热，“殆见痰火咳嗽，气急喘盛，舍黄芩莫能清”《( 本草纂要》)，且《本草发明》谓其 “除胃中湿热及消谷，盖邪热不杀谷，此能除热，则胃和而谷消矣”。葶苈子苦降辛散，性寒清 热，专泻肺中痰火及水饮而平喘咳，《开宝本草》载其“疗肺壅上气咳嗽，定喘促，除胸中痰 饮”，且“能降气行痰，肺脏热结者宜之”。桑白皮性寒专入肺经，降肺火、泻肺气、祛痰嗽，“主 治喘满咳嗽、热痰唾血，皆由实邪郁遏，肺窍不得通畅，藉此渗之、散之，以利肺气，诸证自 愈”《( 药品化义》)。枇杷叶味苦能降，性寒能清，肃降肺气而止咳，“凡风、湿、温、热、暑、燥诸 邪在肺者，皆可用以保柔金(指肺)而肃治节”《( 重庆堂随笔》)。上述四味药物，黄芩以清泻 肺热见长，葶苈子、桑白皮及枇杷叶具清肺消痰、降气平喘之功，彼此伍用，清肺止咳之力大 为增强，亦共为臣药。 食积因饮食停积胃肠，脾运失常，气滞不行，常致脘腹胀满。枳实善破气除痞、消积 导滞《，本草化义》称其“专泄胃食……，性猛酷而速下，开导坚结，有推墙倒壁之功”，“若饮 食不思，因脾气郁结，不能运化，皆取其辛散苦泻之力也。为血分中之气药，惟此称最”。厚朴 6 CN 111588788 A 说 明 书 4/13 页 亦下气宽中，消积导滞，“古方用厚朴，专为泻积滞之气”《( 医学纲目》)，“一切饮食停积，气 壅暴胀……，诚为要药”《( 本草经疏》)。上两味药，枳实性味苦寒，厚朴性味辛温，二者相合， 寒热互制，相得益彰，能更好地协助君臣药加强消积、行气作用，是为佐使药。 此外，“小儿之病，伤食最多”，且“小儿之病，唯热居多”，诚如《幼科要略》所言“小 儿热病最多者，以体属纯阳，六气着人，气血皆化为热；饮食不化，蕴蒸于里，亦从热化”。连 翘既清热解毒，疏散风热，“连翘之气芳烈而性清凉，故凡在气分之郁热皆能已之”《( 神农本 草经百种录》)，又能清胃热、理枢机，可使脾升胃降机能恢复，善清食积夹热而止呕吐。牛蒡 子疏散肺热、宣肺祛痰、利咽透疹、解毒消肿，《药性赋》曰：“牛蒡子疏风壅之痰”。《药品化 义》载其“能升能降，力解热毒，味苦能清火，带辛能疏风……，凡肺经郁火，肺经风热，悉宜 用此”。上述二药，既协助臣药加强清解肺胃之热作用，又针对次要兼证发挥解毒利咽作用， 亦为佐使药。 上述诸药，基于小儿稚阴稚阳、形气未充、脾常不足、易虚易实的生理病理特点，依 据“君臣佐使”中医配伍理论，遵循“肺脾同治”“标本兼治”“以平为期”的治疗调补理念进行 组方，以消食化积导滞治其本，以清肺化痰止咳治其标，使诸药相合，共奏清热理肺、消食化 积、化痰止咳之功，对食积痰热咳嗽病证患儿每获良效。 本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的口服液制剂及其制备方 法，所述口服制剂优选为为口服液、颗粒剂、咀嚼片、糖浆剂或煎膏剂。 本发明优选的剂型是口服液，所述口服液的制备方法包括下列步骤： A、称取山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡 子、桑白皮和枇杷叶14味药材，加水煎煮1-3次，每次2-3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓 缩至50℃时相对密度为1.10-1.25的浸膏，加入乙醇使含醇量达50％-70％，静置冷沉12-48 小时，滤过，滤液回收乙醇至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏，加入6倍量纯化水转溶精 提沉淀48小时，过滤，滤液真空减压浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.30的浸膏，加纯化水 至配制总量，制得水提液，冷沉72小时，过滤，得滤液，备用； B、步骤A滤液加入1.0-3.0％的活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至配 制总量，调节pH＝6.6-7.3值，加入配制总量1.0-6.0％(重量/体积)的环糊精，控制包合温 度20-30℃和包合45-90分钟，过滤，得滤液、备用； C、步骤B滤液加入制剂总重量10-50％的蔗糖，搅拌溶解，加纯化水至配制总量，过 滤至澄清度合格后灌装，100℃流通蒸汽灭菌60分钟，包装，即得。 优选地，步骤A加水煎煮2次，每次2小时。 优选地，步骤A加入95％的乙醇使含醇量达60％。 为验证本发明中药组合物治疗小儿食积痰热咳嗽的功效，发明人开展了药效学试 验研究及药物临床研究。需要说明的是，本发明药品药效学试验及临床研究所选取的药品 为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品，本发明所包含的其它配方及制备方 法所得药品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。 实验例1对食积症模型大鼠胃肠动力和胃动素水平的影响 1材料 1.1实验动物及饲料SPF级健康SD大鼠，60只，雌雄各半，体重(60±5)g，由鲁南制 药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物 7 CN 111588788 A 说 明 书 5/13 页 实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、 饮水。 常规饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供；特制饲料为高蛋白、高热量饲料，是 将鱼松、豆粉、面粉、牛奶粉按1:2:1:1的比例混匀，加水制成和常规饲料规格类似的圆柱 状，用电热恒温鼓风干燥箱烘干，备用。 1 .2仪器、试剂及药品XS204型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)； Medifuge小型台式离心机(美国Thermo Fisher公司)；680型全自动酶标仪(美国Bio-Rad公 司)；DW-86L626型超低温保存箱(青岛海尔特种电器有限公司)。胃动素(MTL)酶联免疫吸附 测定(ELISA)试剂盒购自南京建成生物科学试剂公司。营养性半固体糊自制，即取16g羧甲 基纤维素钠，溶于400mL蒸馏水中，依次加入25.6g牛奶粉、12.8g葡萄糖、12.8g玉米淀粉和 10％活性炭粉末50.7g，搅拌均匀，即得，与4℃冷藏，临用时恢复至室温。 受试药物为根据实施例5项下配方及制法所制得的口服液样品；阳性对照药小儿 消积止咳口服液(批号：00419312)由鲁南厚普制药有限公司生产，规格：10mL/瓶(每mL含生 药1g)。 2方法 2.1分组与造模取健康SD大鼠60只，采用随机数字表取余法分为6组，即正常对照 组、模型对照组、阳性对照组、试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组，每组10只，雌 雄各半。实验时，除正常对照组饲喂常规饲料外，其余5组饲喂特制饲料，并同时给予浓度为 50％的牛奶灌胃，1mL/次、1次/d，各组均自由摄食、饮水，连续15d造模。每天记录每只大鼠 摄食量及体重。造模后大鼠食欲下降、行动缓慢、眯眼、精神萎靡、胃部涨大明显，解剖后可 发现胃内有大量食物残渣，证明造模成功。 2.2给药待造模成功后，各组饲以常规饲料，并根据《中药新药临床研究指导原则》 附录中不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，其中阳性对照组灌服小儿消积止咳口服液 15/kg/d(20倍人用量)，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组依次灌服受试药物 15g/kg/d(20倍人用量)、7.5g/kg/d(10倍人用量)和3.75g/kg/d(5倍人用量)，正常对照组、 模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，均每日给药1次，连续灌服15d。 2.3检测指标及方法 (1)外周血中胃动素(MTL)的测定：第14d给药后禁食不禁水16h，于第15d给药 40min后各组灌服营养性半固体糊2mL/只，20min后以10％水合氯醛(0.30mL/100g)腹腔麻 醉，腹主动脉快速采血，注入EDTA管内充分摇匀并立即4℃贮存，3h内4000r/min低温离心 l0min，-80℃下保存待测。采用放射免疫法对外周血中胃动素(MTL)含量进行检测。 (2)小肠推进率的测定：待完成腹主动脉采血后，即刻颈椎脱臼处死大鼠，迅速分 离肠系膜，取出小肠，直铺于白纸上，测量幽门至回盲肠部全长及幽门至碳末半固体糊前沿 的距离。以幽门至碳末半固体糊前沿的距离占幽门至回盲部全长的百分率为小肠推进率： 小肠推进率(％)＝(碳末半固体糊在小肠内推进距离/大鼠小肠全长)×100％。 2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差( )”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意 义。 3结果 8 CN 111588788 A 说 明 书 6/13 页 3.1对大鼠小肠推进率的影响 与正常对照组比较，模型对照组大鼠的小肠推进率相对偏低，差异具统计学意义 (P＜0.05)。给药15d后，与模型对照组比较，阳性对照组及试验高、中、低剂量组大鼠的小肠 推进率均得到提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；与正常对照组比较，阳性对照组及 试验高剂量组小肠推进率均较高，差异具统计学意义(P＜0.05)。给药15d后，与阳性对照组 比较，试验中、低剂量组小肠推进率较低，差异显著(P＜0.05)。结果见表1。 表1对食积症模型大鼠小肠推进率的影响( ％) 注：与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比 较，◇P＜0.05；与阳性对照组比较，▽P＜0.05。 3.2对大鼠胃动素(MTL)含量的影响 与正常对照组比较，模型对照组大鼠外周血中胃动素(MTL)含量相对偏低，差异具 统计学意义(P＜0.05)。给药15d后，与模型对照组比较，阳性对照组及试验高、中、低剂量组 外周血中胃动素(MTL)含量均得到提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；与正常对照组 比较，阳性对照组及试验高剂量组外周血中胃动素(MTL)含量均较高，差异具统计学意义(P ＜0.05)。同时，给药15d后，与阳性对照组比较，试验中、低剂量组外周血中胃动素(MTL)含 量较低，差异显著(P＜0.05)。结果见表2。 表2对食积症模型大鼠外周血MTL含量的影响( pg/mL) 注：与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比 较，◇P＜0.05；与阳性对照组比较，▽P＜0.05。
本发明提供一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物及其制备方法，所述中药组合物由山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡子、桑白皮和枇杷叶制备而成。药效学及临床试验显示，本发明中药组合物能提高胃动素含量，促进小肠推进； 全部
背景技术：
咳嗽是小儿肺系常见病、多发病。食积痰热咳嗽作为小儿咳嗽病证中较特殊的一 种证型，属于内伤咳嗽的范畴。小儿食积痰热咳嗽，或称之为食积痰嗽、食积咳嗽、食积嗽、 食咳、积咳、积嗽，指小儿因脏腑娇嫩，形气未充，脾常不足，运化力弱，加之饮食不知自节， 过食肥甘厚味，造成饮食停滞中焦，久而成积，食积日久则郁而化热，郁热灼津炼液成痰，痰 浊上蒸于肺，阻于气道，影响肺之宣发肃降功能而致的咳嗽。《脉因证治》曰：“食滞中焦，不 能运化，成痰成饮，痰火上升，则咳嗽之症作矣”。近年来，随着人们饮食结构更趋“富营养 化”，加之小儿喜食高糖分、高蛋白、高脂肪等肥甘厚味者居多，且自制力较差、饮食不知饥 饱，使得因饮食积滞、郁而化热所致的小儿食积痰热咳嗽多有发病，据相关儿科门诊不完全 统计，其约占咳嗽患儿的70％以上。本病证类似于现代医学上的胃食管反流性咳嗽，每于进 食后出现咳嗽，甚则食甜、哭喊之后咳嗽加重，虽给予抗生素或单纯的止咳化痰药治疗，但 疗效欠佳，且易反复。 中医认为，食积痰热咳嗽属脾(包括胃)、肺两经病。“脾为生痰之源，肺为贮痰之 器”。食积内停，化热化火，炼液为痰，痰热互结，壅滞于肺，肺失宣肃则为咳。因此，临证治疗 上应肺脾同治，以消食化积、理肺化痰止咳之品并施，既清脾胃郁热消食积，使痰热化生无 源治其本，又理肺化痰止咳治其标，达到治病求本、标本兼治。目前，中医药在治疗食积痰热 咳嗽上取得显著可靠疗效。中国专利CN1425447A公开了一种由山楂、槟榔、枳实、枇杷叶、全 瓜蒌、连翘、莱菔子、葶苈子、蝉蜕和桔梗10味药物组成的中药组合物，能清热肃肺、消积止 咳，用于小儿饮食积滞、痰热蕴肺所致的咳嗽、夜间加重、喉间痰鸣、腹胀、口臭的治疗。该发 明的药品名称为小儿消积止咳口服液(批准文号：国药准字Z10970022)和小儿消积止咳颗 粒(批准文号：国药准字Z20060159)，商品名 均为鲁南厚普制药有限公司中成药产 品。王卉等采用随机、对照、多中心临床研究方法，证实小儿消积止咳口服液治疗小儿痰热 咳嗽兼食积证的证候疗效总有效率为84.71％，且无药物不良反应(王卉，等.现代药物与临 床，2010年第25卷第5期)。 槟榔作为小儿消积止咳制剂组方中的一味主药，为棕榈科植物槟榔Areca catechu L.的干燥成熟种子，长期以来被广泛用于虫积腹痛、食积气滞、水肿脚气等病证治 疗。近年来，湖南、海南、台湾等南方地区嚼食槟榔之风盛行，此类“食用槟榔”是以槟榔 Areca catechu L.的新鲜或干燥幼果为原料加工制成，它与来源于干燥成熟种子的“药用 槟榔”在外观质地、化学成分上有着较大差异。但针对食用槟榔的研究表明，长期嚼食槟榔 会导致成瘾性，甚至可能致癌或导致其他毒副作用。2003年国际癌症研究机构(IARC)更是 将槟榔果(Areca nut)列入1类致癌物清单。需要说明的是，药用槟榔以常规剂量煎服，目前 仍未见导致癌症发生或毒副反应的实验及临床研究报道。 4 CN 111588788 A 说 明 书 2/13 页 蝉蜕作为小儿消积止咳制剂组方中一味动物药，为蝉科动物黑蚱Cryptotympana pustulata Fabricius的若虫羽化时脱落的皮壳，临床广泛用治风热感冒、咽痛音哑、麻疹 不透、风疹瘙痒、惊风抽搐等。长期以来，蝉蜕药材全部来自野生，靠人工捡拾自然脱落的皮 壳以供药用。特别是近年来，随着人类活动范围的持续扩大，极大地压缩了黑蚱的生存空 间，伴随化肥、农药的大量使用，破坏了其生长条件，加之若虫被大量食用，更破坏了其繁衍 生息，诸如此类原因直接造成蝉蜕药材资源及年产量持续下降。我国黑蚱的生境空间在可 预见的时间内仍不容乐观，因此蝉蜕药材的产量势必日渐萎缩，甚者枯竭，进而严重影响到 药材市场供应及相关中药产品生产。
技术实现要素：
鉴于小儿消积止咳制剂组方中槟榔、蝉蜕2味药物面临的各自问题，本着科学审慎 的态度，应科学审视槟榔可能存在的潜在毒性，以规避其健康风险；针对蝉蜕资源供应日渐 减少的现状，从节约、集约利用野生药材资源出发，实现其合理有序利用。因此，本发明基于 中医学对小儿食积痰热咳嗽的病因病机分析，在小儿消积止咳组合物组方及其制备方法 (CN1425447A)的基础上，重在提供一种新的治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物及其制备 方法，以厚朴、牛蒡子对原组方中槟榔、蝉蜕2味药物进行针对性有效替代，并结合病证“痰 热”壅盛特点，更增加了陈皮、半夏、黄芩、桑白皮4味清肺热、化痰浊的药物，使之既能基本 保留小儿消积止咳组合物的功能主治及确切临床疗效，增强清热化痰作用，又能解决因药 材资源短缺造成的产品生产困境，更可避免可能的潜在毒性风险。 本发明的目的是提供一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物，所述中药组合物 由山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡子、桑白皮和 枇杷叶制备而成，具有清热理肺、消食化积、化痰止咳之功效，用于小儿食积痰热咳嗽病证， 证见咳嗽声重、夜间加重，喉间痰鸣、痰多或少、咳痰困难，手足心热，腹胀、不欲饮食，口臭， 大便干秘，舌红苔厚腻等。 本发明一种治疗小儿食积痰热咳嗽的中药组合物，由下列中药组分制成： 所述中药组合物原料的优选重量配比为： 5 CN 111588788 A 说 明 书 3/13 页 所述中药组合物原料的最优重量配比为： 优选地，山楂为炒山楂，半夏为法半夏，厚朴为姜厚朴，莱菔子为炒莱菔子，葶苈子 为炒葶苈子，牛蒡子为炒牛蒡子，枇杷叶为蜜枇杷叶。 脾土为肺金之母，小儿食积痰热咳嗽属“母病及子”，故应肺脾同治；食积为病之 本，痰嗽为病之标，故需治病求本、标本兼治。方中，山楂具有消积化滞之功，能消一切饮食 积滞，尤其善于消肉食油腻之积《，医学衷中参西录》称其“味酸而微甘，能补助胃中酸汁，故 能消化饮食积聚，以治肉积尤效”；莱菔子下气消食化痰，长于消谷面之积《，本草新编》谓其 “却喘咳下气甚神，解面食至效”。二药相须为用以消食导滞，使食积得消，则郁热痰浊无依、 生热生痰无源，共为君药。 “脾为生痰之源，肺为贮痰之气”。半夏为“和健脾胃、化痰之要药”，入脾胃兼入肺 经，其入脾使脾健湿去，则痰无生源，入肺使肺得宣化，则痰无留所，故《本草发明》称其能 “总主诸痰，要各随寒热，清利药佐之”。陈皮理气健脾、燥湿化痰，亦为治痰之要药，“凡人患 嗽而有痰者，当以辛甘药理肺，唯陈皮最佳”《( 普济方·咳嗽门》)《，长沙药解》载其“长于降 浊止呕，行滞消痰，而和平条达，不至破气而损正，行郁理气之佳药也”。半夏得陈皮之助，则 气顺而痰自消；陈皮得半夏之助，则痰除而气自下。瓜蒌清热化痰、散热导滞《，本草衍义补 遗》曰：“味甘性润，甘能补肺，润能降气。胸有痰者，以肺受火逼，失降下之令，今得甘缓润下 之功，则痰自降，宜其为治嗽之要药也。”瓜蒌、半夏二药配伍，寒温并用，燥润相施，增强化 痰散结之功。桔梗宣开肺气、祛痰利气，“开郁行痰之要药也，盖咳嗽痰喘非此不除，有顺气 豁痰之功”《( 本草纂要》)《，本草求真》赞其“系开肺气之药，可为诸药舟楫”。上述半夏等四 味共用，相互促进，散降有序，使脾气运而痰自化，共奏理气化痰之功，共为臣药。 食积易郁而化热，应于消食化滞基础上酌加清热之品。黄芩味苦性寒，善清肺火及 上焦之实热，“殆见痰火咳嗽，气急喘盛，舍黄芩莫能清”《( 本草纂要》)，且《本草发明》谓其 “除胃中湿热及消谷，盖邪热不杀谷，此能除热，则胃和而谷消矣”。葶苈子苦降辛散，性寒清 热，专泻肺中痰火及水饮而平喘咳，《开宝本草》载其“疗肺壅上气咳嗽，定喘促，除胸中痰 饮”，且“能降气行痰，肺脏热结者宜之”。桑白皮性寒专入肺经，降肺火、泻肺气、祛痰嗽，“主 治喘满咳嗽、热痰唾血，皆由实邪郁遏，肺窍不得通畅，藉此渗之、散之，以利肺气，诸证自 愈”《( 药品化义》)。枇杷叶味苦能降，性寒能清，肃降肺气而止咳，“凡风、湿、温、热、暑、燥诸 邪在肺者，皆可用以保柔金(指肺)而肃治节”《( 重庆堂随笔》)。上述四味药物，黄芩以清泻 肺热见长，葶苈子、桑白皮及枇杷叶具清肺消痰、降气平喘之功，彼此伍用，清肺止咳之力大 为增强，亦共为臣药。 食积因饮食停积胃肠，脾运失常，气滞不行，常致脘腹胀满。枳实善破气除痞、消积 导滞《，本草化义》称其“专泄胃食……，性猛酷而速下，开导坚结，有推墙倒壁之功”，“若饮 食不思，因脾气郁结，不能运化，皆取其辛散苦泻之力也。为血分中之气药，惟此称最”。厚朴 6 CN 111588788 A 说 明 书 4/13 页 亦下气宽中，消积导滞，“古方用厚朴，专为泻积滞之气”《( 医学纲目》)，“一切饮食停积，气 壅暴胀……，诚为要药”《( 本草经疏》)。上两味药，枳实性味苦寒，厚朴性味辛温，二者相合， 寒热互制，相得益彰，能更好地协助君臣药加强消积、行气作用，是为佐使药。 此外，“小儿之病，伤食最多”，且“小儿之病，唯热居多”，诚如《幼科要略》所言“小 儿热病最多者，以体属纯阳，六气着人，气血皆化为热；饮食不化，蕴蒸于里，亦从热化”。连 翘既清热解毒，疏散风热，“连翘之气芳烈而性清凉，故凡在气分之郁热皆能已之”《( 神农本 草经百种录》)，又能清胃热、理枢机，可使脾升胃降机能恢复，善清食积夹热而止呕吐。牛蒡 子疏散肺热、宣肺祛痰、利咽透疹、解毒消肿，《药性赋》曰：“牛蒡子疏风壅之痰”。《药品化 义》载其“能升能降，力解热毒，味苦能清火，带辛能疏风……，凡肺经郁火，肺经风热，悉宜 用此”。上述二药，既协助臣药加强清解肺胃之热作用，又针对次要兼证发挥解毒利咽作用， 亦为佐使药。 上述诸药，基于小儿稚阴稚阳、形气未充、脾常不足、易虚易实的生理病理特点，依 据“君臣佐使”中医配伍理论，遵循“肺脾同治”“标本兼治”“以平为期”的治疗调补理念进行 组方，以消食化积导滞治其本，以清肺化痰止咳治其标，使诸药相合，共奏清热理肺、消食化 积、化痰止咳之功，对食积痰热咳嗽病证患儿每获良效。 本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的口服液制剂及其制备方 法，所述口服制剂优选为为口服液、颗粒剂、咀嚼片、糖浆剂或煎膏剂。 本发明优选的剂型是口服液，所述口服液的制备方法包括下列步骤： A、称取山楂、半夏、陈皮、桔梗、瓜蒌、枳实、厚朴、黄芩、连翘、莱菔子、葶苈子、牛蒡 子、桑白皮和枇杷叶14味药材，加水煎煮1-3次，每次2-3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓 缩至50℃时相对密度为1.10-1.25的浸膏，加入乙醇使含醇量达50％-70％，静置冷沉12-48 小时，滤过，滤液回收乙醇至50℃时相对密度为1.25-1.35的浸膏，加入6倍量纯化水转溶精 提沉淀48小时，过滤，滤液真空减压浓缩至50℃时相对密度为1.25-1.30的浸膏，加纯化水 至配制总量，制得水提液，冷沉72小时，过滤，得滤液，备用； B、步骤A滤液加入1.0-3.0％的活性炭，加热煮沸60分钟，过滤除炭，加纯化水至配 制总量，调节pH＝6.6-7.3值，加入配制总量1.0-6.0％(重量/体积)的环糊精，控制包合温 度20-30℃和包合45-90分钟，过滤，得滤液、备用； C、步骤B滤液加入制剂总重量10-50％的蔗糖，搅拌溶解，加纯化水至配制总量，过 滤至澄清度合格后灌装，100℃流通蒸汽灭菌60分钟，包装，即得。 优选地，步骤A加水煎煮2次，每次2小时。 优选地，步骤A加入95％的乙醇使含醇量达60％。 为验证本发明中药组合物治疗小儿食积痰热咳嗽的功效，发明人开展了药效学试 验研究及药物临床研究。需要说明的是，本发明药品药效学试验及临床研究所选取的药品 为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品，本发明所包含的其它配方及制备方 法所得药品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。 实验例1对食积症模型大鼠胃肠动力和胃动素水平的影响 1材料 1.1实验动物及饲料SPF级健康SD大鼠，60只，雌雄各半，体重(60±5)g，由鲁南制 药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物 7 CN 111588788 A 说 明 书 5/13 页 实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、 饮水。 常规饲料由北京科澳协力饲料有限公司提供；特制饲料为高蛋白、高热量饲料，是 将鱼松、豆粉、面粉、牛奶粉按1:2:1:1的比例混匀，加水制成和常规饲料规格类似的圆柱 状，用电热恒温鼓风干燥箱烘干，备用。 1 .2仪器、试剂及药品XS204型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)； Medifuge小型台式离心机(美国Thermo Fisher公司)；680型全自动酶标仪(美国Bio-Rad公 司)；DW-86L626型超低温保存箱(青岛海尔特种电器有限公司)。胃动素(MTL)酶联免疫吸附 测定(ELISA)试剂盒购自南京建成生物科学试剂公司。营养性半固体糊自制，即取16g羧甲 基纤维素钠，溶于400mL蒸馏水中，依次加入25.6g牛奶粉、12.8g葡萄糖、12.8g玉米淀粉和 10％活性炭粉末50.7g，搅拌均匀，即得，与4℃冷藏，临用时恢复至室温。 受试药物为根据实施例5项下配方及制法所制得的口服液样品；阳性对照药小儿 消积止咳口服液(批号：00419312)由鲁南厚普制药有限公司生产，规格：10mL/瓶(每mL含生 药1g)。 2方法 2.1分组与造模取健康SD大鼠60只，采用随机数字表取余法分为6组，即正常对照 组、模型对照组、阳性对照组、试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组，每组10只，雌 雄各半。实验时，除正常对照组饲喂常规饲料外，其余5组饲喂特制饲料，并同时给予浓度为 50％的牛奶灌胃，1mL/次、1次/d，各组均自由摄食、饮水，连续15d造模。每天记录每只大鼠 摄食量及体重。造模后大鼠食欲下降、行动缓慢、眯眼、精神萎靡、胃部涨大明显，解剖后可 发现胃内有大量食物残渣，证明造模成功。 2.2给药待造模成功后，各组饲以常规饲料，并根据《中药新药临床研究指导原则》 附录中不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，其中阳性对照组灌服小儿消积止咳口服液 15/kg/d(20倍人用量)，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组依次灌服受试药物 15g/kg/d(20倍人用量)、7.5g/kg/d(10倍人用量)和3.75g/kg/d(5倍人用量)，正常对照组、 模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，均每日给药1次，连续灌服15d。 2.3检测指标及方法 (1)外周血中胃动素(MTL)的测定：第14d给药后禁食不禁水16h，于第15d给药 40min后各组灌服营养性半固体糊2mL/只，20min后以10％水合氯醛(0.30mL/100g)腹腔麻 醉，腹主动脉快速采血，注入EDTA管内充分摇匀并立即4℃贮存，3h内4000r/min低温离心 l0min，-80℃下保存待测。采用放射免疫法对外周血中胃动素(MTL)含量进行检测。 (2)小肠推进率的测定：待完成腹主动脉采血后，即刻颈椎脱臼处死大鼠，迅速分 离肠系膜，取出小肠，直铺于白纸上，测量幽门至回盲肠部全长及幽门至碳末半固体糊前沿 的距离。以幽门至碳末半固体糊前沿的距离占幽门至回盲部全长的百分率为小肠推进率： 小肠推进率(％)＝(碳末半固体糊在小肠内推进距离/大鼠小肠全长)×100％。 2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差( )”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意 义。 3结果 8 CN 111588788 A 说 明 书 6/13 页 3.1对大鼠小肠推进率的影响 与正常对照组比较，模型对照组大鼠的小肠推进率相对偏低，差异具统计学意义 (P＜0.05)。给药15d后，与模型对照组比较，阳性对照组及试验高、中、低剂量组大鼠的小肠 推进率均得到提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；与正常对照组比较，阳性对照组及 试验高剂量组小肠推进率均较高，差异具统计学意义(P＜0.05)。给药15d后，与阳性对照组 比较，试验中、低剂量组小肠推进率较低，差异显著(P＜0.05)。结果见表1。 表1对食积症模型大鼠小肠推进率的影响( ％) 注：与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比 较，◇P＜0.05；与阳性对照组比较，▽P＜0.05。 3.2对大鼠胃动素(MTL)含量的影响 与正常对照组比较，模型对照组大鼠外周血中胃动素(MTL)含量相对偏低，差异具 统计学意义(P＜0.05)。给药15d后，与模型对照组比较，阳性对照组及试验高、中、低剂量组 外周血中胃动素(MTL)含量均得到提升，差异均具有统计学意义(P＜0.05)；与正常对照组 比较，阳性对照组及试验高剂量组外周血中胃动素(MTL)含量均较高，差异具统计学意义(P ＜0.05)。同时，给药15d后，与阳性对照组比较，试验中、低剂量组外周血中胃动素(MTL)含 量较低，差异显著(P＜0.05)。结果见表2。 表2对食积症模型大鼠外周血MTL含量的影响( pg/mL) 注：与正常对照组比较，#P＜0.05；与模型对照组比较，*P＜0.05；与正常对照组比 较，◇P＜0.05；与阳性对照组比较，▽P＜0.05。
