技术摘要：
本发明涉及了一种尼可地尔与1‑羟基‑2‑萘甲酸的共晶以及其制备方法和应用。运用X‑射线衍射分析、热重分析、差示扫描量热分析、红外光谱等分析手段对尼可地尔与1‑羟基‑2‑萘甲酸的共晶进行了全面表征。经稳定性测试比较，该共晶相对于尼可地尔原料药本身具有更加优  全部
背景技术：
尼可地尔(Nicorandil)，又名烟浪丁、硝烟酯，其化学名为：N-(2-羟基乙基)烟酰 胺硝酸酯，N-[2-(硝基氧基)乙基]-3-吡啶羧酰胺，其化学结构如下式(a)所示： 尼可地尔是一种具有双重作用机制的治疗冠心病、心绞痛的药物。它既有硝酸酯 类药物的特性，又是ATP敏感的钾离子通道开放剂。尼可地尔含有硝酸酯侧链，在体内可以 释放出NO，通过激活血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，促进细胞内钙离子的排出，达到扩张 冠状动脉血管，持续增加冠状动脉血流量，抑制冠状动脉痉挛的作用。它同时又是钾离子通 道开放剂，使血管平滑肌和线粒体的K -ATP通道开放，通过细胞膜的超极化，抑制电位依赖 的Ca 内流，扩张全身阻力和容量血管，降低心脏负荷和心机耗氧量。另外，它还具有抑制血 小板聚集，防止血栓形成的作用。尼可地尔在临床上适用于高血压、冠心病及各类心绞痛的 治疗，同时能显著降低心血管事件的发生，改善预后，可称为理想的心绞痛药物。 尼可地尔的原料药及制剂存在着严重的化学稳定性问题，尤其是在潮湿或者高温 的条件下，其化学降解的速率非常快，导致储存条件及包装条件要求极为苛刻。同时其降解 的特性也严重威胁到了其药物的有效性、安全性和治疗可控性。现通常通过制剂的方式提 高其稳定性(CN  85109190)，如添加糖、有机酸等，虽然在一定程度上提高了其化学稳定性， 但其在加速条件下的稳定性依然很差。因此，非常需要研发一种新型的固体形式，来提高尼 可地尔的化学稳定性。 而近年来发展的共晶技术有可能解决尼可地尔的化学稳定性的问题。共晶的定义 是两种或两种以上不同的分子通过氢键、π-π相互作用范德华力等分子间相互作用形成具 有固定化学计量比的固体状态。区分与溶剂合物参与形成共晶的成分要求在室温环境下均 是固体状态。当其中一种成分为药物活性成分(API)时，该共晶被称为药物共晶。药物共晶 作为一种新颖的固体形式为药物性质的改善提供了可能，包括药物的溶解性、渗透性、稳定 性、生物利用度等。 通过对尼可地尔稳定性的研究发现，其容易发生分子内亲核取代反应  [NAGAI  H, KIKUCHI  M ,NAGANO  H ,et  al .The  stability  of  nicorandil  in aqueous  solution .I .Kinetics  and  mechanism  of  decomposition  of N-(2-hydroxyethyl) nicotinamide  nitrate(ester)in  aqueous  solution.Chemical and  pharmaceutical  bulletin,1984,32(3):1063-1070.]，从而发生变质。针对其变质反应的特点，采用共晶技 4 CN 111606847 A 说　明　书 2/7 页 术手段，改变其尼可地尔分子在晶体中的排列方式与作用方式，降低反应活性，达到改善其 化学稳定性的技术效果。
技术实现要素：
本申请发明人通过研究，使用药学上可接受的1-羟基-2-萘甲酸作为共晶配体，其 化学结构如式(b)所示，制备尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶，以改善尼可地尔的稳定 性。 本发明目的之一在于提供了一种能提高尼可地尔的稳定性的尼可地尔与  1-羟 基-2-萘甲酸的共晶。 本发明的目的之二在于提供了尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的制备方法。 本发明的目的之三在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包含上述尼可地尔 与1-羟基-2-萘甲酸的共晶以及药学上可接受的载体。 本发明的目的之四在于提供一种尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶在制备用于 治疗或预防高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管系统疾病的药物的应用。 根据本发明的第一方面，提供了一种尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶，其中， 所述尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶中尼可地尔与1-羟基-2-  萘甲酸的摩尔比为1:1。 特别地，所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的X-射线粉末衍射图谱中在2 θ角度约为7.99±0 .2°，9.68±0.2°，11.40±0 .2°，11.90±0 .2°，14.91±0 .2°，16.01± 0 .2°，17.68±0 .2°，18.16±0 .2°，19.30±0 .2°，22.39  ±0 .2°，25.16±0 .2°，27.34± 0.2°，29.93±0.2°处具有特征峰。 特别地，所述尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的X-射线粉末图谱，具有基本上 如附图1所示的XRPD图谱。 由于测量条件的不同，XRPD衍射图上各峰2θ角和相对强度会有所变动，一般2θ角 变化在±0.2°以内，但也能稍溢出该范围，本领域技术人员应理解，衍射的相对强度可取决 于，例如，样品制剂或所用设备。 所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的差示扫描量热分析谱图在约110℃ ～120℃有特征熔融峰，该熔点范围与药物的结晶度有关。所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘 甲酸的共晶具有基本如图3所示的差示扫描量热分析  (DSC)图谱。 本发明也提供了所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸共晶的红外谱图用作定性， 所述红外图谱显示大约在3331、1648、1627、1580、1543、1463、  1392、1278、1048、903、871、 770cm-1处具有特征峰。特别地，具有图4 所示的红外光谱。 所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶为单斜晶系，空间群为P21/c，其晶胞 参数的测定会随温度、测试晶体的选择、测试条件的变化产生一定的变化，特别为 轴角α＝90°，β 5 CN 111606847 A 说　明　书 3/7 页 ＝98.34～98.94°，γ＝90°，晶体结构如图5所示。 根据本发明的另一方面，提供制备尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的方法，所 述方法为以下方法之一： 方法一：将尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸，按照摩尔比1:1进行研磨，制备尼可地尔 与1-羟基-2-萘甲酸的共晶。 方法二：将尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸，按照摩尔比1:1在滴加溶剂下进行研磨， 制备尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶。 方法三：将尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸以摩尔比2:1-1:2在溶剂中混悬，得到尼 可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶。 方法四：将尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸以摩尔比2:1～1:2溶解在溶剂中，挥发至 固体析出，得到尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶。 以上所述的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的制备方法中所用的溶剂分别优 选为选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、甲乙酮、乙酸乙酯、DMF、DMSO、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、丙 酮、四氢呋喃和乙腈中的一种或者两种以上的混合溶剂。 在方法三的一个实施方式中，尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的摩尔比为  1.5:1-1: 1.5，例如以1.38:1的摩尔比在水中混悬。 在方法四的一个实施方式中，将尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸溶解后可在  4℃至 室温的条件下挥发至固体析出。 在方法四的一个实施方式中，所述溶剂可以选自水、丙酮、乙腈中的一种或两种以 上的混合溶剂。 在方法四的一个实施方式中，所述溶剂可以选自水、丙酮、乙腈中的两种混合溶 剂，其中两种溶剂的体积混合比为4:1-2:1，特别优选丙酮或乙腈与水的混合溶剂，其中丙 酮或乙腈与水的体积混合比为4:1-2:1。 根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含尼可地尔与 1-羟基-2-萘甲酸的共晶以及药学上可接受的载体。 根据本发明的另一方面，提供一种尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶以及包含 该共晶的药物组合物在制备治疗与预防高血压、冠心病、心绞痛等心脑血管系统疾病的药 物的应用。 有益效果 本发明提供一种尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶，相比于尼可地尔本身，共晶 在化学稳定性上有着显著的提升。并且本发明公开的共晶制备方法简单，具备重现性好，成 本低，环境友好，形成共晶的过程容易控制的优势。 附图说明 图1是本发明实施例1的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的实测X-  射线粉末 衍射(XRPD)图； 图2是本发明实施例1的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶实测的热重分析(TG) 图； 图3是本发明实施例1的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶实测的差示扫描量热 6 CN 111606847 A 说　明　书 4/7 页 分析(DSC)图； 图4是本发明实施例1的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶实测的红外光谱(IR) 图； 图5是本发明实施例8的尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶的分子结构图。