技术摘要：
本发明涉及用于冲洗鼻腔和窦腔以治愈性或预防性治疗急性和/或慢性鼻炎和急性和/或慢性鼻窦炎的组合物，其包含：氯化钠和/或氯化钾；槲皮素，和选自以下化合物的至少一种多酚基活性剂：槲皮素‑4'‑糖苷，2‑(3,4‑二羟基苯甲酰基)‑2,4,6‑三羟基‑3(2H)‑苯并呋喃酮， 全部
背景技术：
鼻窦炎(RS)是一种鼻腔和鼻旁窦炎症，其特征在于鼻阻塞/鼻充血或鼻分泌物、面 部疼痛和压力、嗅觉退化或丧失和/或主要从中鼻道流出的脓性排出物、主要在中鼻道区中 的水肿/粘膜阻塞。 鼻窦炎分为疾病持续时间<12周的急性RS(ARS)，持续时间>12周的慢性RS(CRS)， 伴有鼻息肉的慢性RS(CRSwNP)或不伴鼻息肉的慢性RS(CRSsNP)。 在本发明中，术语“鼻窦炎”涵盖所有形式的疾病，包括急性和慢性鼻炎以及伴有 或不伴鼻息肉的急性和慢性鼻窦炎。 世卫组织发布的《国际疾病分类》不以术语“鼻窦炎”作为疾病单位。相反，急性 (J30)和慢性(J31)鼻炎、急性(J01)和慢性(J32)鼻窦炎已单独分类(IDC WHO，http:// apps.who.int/classifications/icd10/browse/2016/en#/J30-J39)。尽管如此，欧洲变态 反应学及临床免疫学学会、欧洲鼻科学会和美国耳鼻喉科学院头颈外科基金会发布了鼻窦 炎管控指南，同意使用术语“鼻窦炎”。然而，在大多数情况下，窦炎和鼻炎是总是一起并存 的伴发病。“术语“鼻窦炎”(而不是“窦炎”)的广泛使用间接支持了这样一种观点，即通过气 道或者也许从鼻咽引入的异物首先作用于鼻粘膜，继而直接和间接地影响窦粘膜” (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻 窦炎和鼻息肉意见书)；Rhinology supplement《( 鼻科学》增刊)23:1-298,2012)。 鼻窦炎是世界上最普遍的疾病之一，平均患病率超过世界人口的10％。 在美国，有八分之一的人患有鼻窦炎，每年的医疗保健费用超过110亿美元 (Rosenfeld,RM等人,Clinical Practice Guideline(Update):Adult Sinusitis《( 临床实 践指南(更新)：成人鼻窦炎》)Otolaryngology Head and Neck Surgery《( 耳鼻喉头颈外科 杂志》)第152(2S)卷,2015,第1-39页)。在美国，CRS患者的治疗总费用每年为2609美元；在 欧洲，慢性鼻窦炎患者在大学医院的治疗总费用为每年1861美元。鼻窦炎是美国雇主花销 最大的健康状况之一。在慢性疾病中，鼻窦炎患者的医疗保健总费用和家庭医疗保健支出 较高。大部分间接费用是由旷工(缺勤)和出勤主义(工作效率降低)造成的。美国国家健康 访问调查(National Health Interview Survey)在1997年至2006年间进行了一项涵盖近 315,000人的研究，研究报道，美国鼻窦炎患者平均每年缺勤5.7天(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见 书)；Rhinology supplement《( 鼻科学》增刊)23:1-298,2012)。 目前，没有用于管控鼻窦炎的具体治疗方法。一些抗生素的标签指示适用于急性 细菌性鼻窦炎；还建议了其他类别的药物，如皮质类固醇、抗组胺药、α肾上腺素减充血剂， 但均未获得FDA批准(Guidance for Industry(行业指导)Sinusitis:Designing Clinical 4 CN 111615384 A 说 明 书 2/22 页 Development Programs of Nonantimicrobial Drugs for Treatment(窦炎：治疗用非抗 菌药物临床开发计划的设计)U.S.DHHS FDA Center for Drug Evaluation and Research (美国DHHS FDA药物评估和研究中心)2006年11月)。 国际专家小组(如欧洲过敏和临床免疫学会及欧洲鼻科学会)制定了鼻窦炎的治 疗指南。 根据这些协会制定的方案(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书)；Rhinology supplement《( 鼻科 学》增刊)23:1-298,2012)，不同 形式的鼻窦炎的管控方式如下： -急性鼻窦炎(<12周)：初步治疗是对症治疗：尽管缺乏有效性的证据，但仍可建议 使用止痛药、盐水冲洗、抗组胺药、减充血药。如果7到14天没有改善，建议使用鼻内类皮质 激素。对于细菌性RS并发症，建议开一线抗生素(单独使用阿莫西林或与克拉维酸联用)。必 须同时进行影像学检查以确认细菌性鼻窦炎并确认无并发症。如果未观察到功效，更换抗 生素(例如大环内酯类)。在治疗失败的情况下，可建议继续使用局部鼻内类皮质激素和/或 进行手术干预。 -慢性鼻窦炎(>12周)：无论是否存在鼻息肉，治疗方案如下：在内窥镜检查和CT扫 描后，开鼻内皮质类固醇。如果3个月后仍无改善，应增加长期抗生素治疗。如果仍然没有改 善，建议进行手术干预。 鼻内皮质类固醇的疗效非常有限：在14名接受治疗的人中，仅对1名有效 (Hayward ,G等人Intranasal Corticosteroids in Management of Acute Sinusitis:A Systematic Review and Meta-Analysis(鼻内皮质类固醇在管控急性鼻窦炎中的应用：系 统评价和元分析)Ann Fam Med《( 家庭医学年鉴》)第10卷:2012,第241-249页)。 强烈建议临床医生在开抗生素之前对抗生素治疗的好处与潜在的不良反应进行 权衡。而且，最新的美国指南建议，由于抗生素对RS的功效低(在20名接受治疗的人中，仅对 1名有效(Rosenfeld ,RM等人Clinical Practice Guideline(Update):Adult Sinusitis 《( 临床实践指南(更新)：成人鼻窦炎》)Otolaryngology Head and Neck Surgery《( 耳鼻喉 头颈外科杂志》)第152(2S)卷,2015,第1-39页)，即使确定了鼻窦炎的细菌来源，在开始抗 生素治疗之前也应“等待观察”。 可以使用局部减充血剂药进行姑息治疗，但连续给予(超过3-5天)可能会导致药 物性鼻炎。 用于鼻腔冲洗的等渗或高渗盐溶液广泛用于日常卫生实践中。一般，大多使用生 理盐水溶液。用于鼻腔冲洗的溶液量从5mL到500mL不等。对等渗盐溶液的作用的解释是，其 能够从鼻腔去除刺激性异物和炎性介质。当前，正在开发几种含有缓冲溶液的鼻用制剂。其 中一种鼻腔冲洗制剂由Ted Keller(US2013/0156871，Ted Keller，2013年6月20日)开发， 其中他发现了包含氯化钠和由抗坏血酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲液的鼻腔溶液。在水中溶 解后，该组合物可用于清洁鼻腔和窦腔。然而，像许多现有解决方案一样，这种组合物无法 令人满意，而且不足以治疗鼻窦炎。 5 CN 111615384 A 说 明 书 3/22 页
技术实现要素：
本发明的目的是解决现有解决方案的问题并提供用于清洁鼻腔和窦腔以有效治 疗急性和慢性鼻窦炎的组合物。为此，本发明涉及一种组合物，其包含：盐；和多酚基活性 剂，所述多酚基活性剂选自：槲皮素，槲皮素-4'-糖苷，2-(3,4-二羟基苯甲酰基)-2,4,6-三 羟基-3(2H)-苯并呋喃酮，原儿茶酸；并且所述组合物可以包含衍生自槲皮素的含量少于活 性剂总量的5％的杂质，所述杂质包含槲皮素3'-糖苷、槲皮素-7'-糖苷、槲皮素的二糖苷和 三糖苷、槲皮素二聚体。 根据本发明，有必要将槲皮素与槲皮素衍生物(如槲皮素-4'-糖苷、2-(3,4-二羟 基苯甲酰基)-2,4,6-三羟基-3(2H)-苯并呋喃酮、原儿茶酸酸)组合。这种组合提供了增效 作用，增加了所述组合物在治疗鼻窦炎中的有效性。 本发明还涉及这些组合物用于预防和治疗鼻窦炎的用途。 最后，本发明的另一个目的是提供一种这些组合物的制备方法。 现在对本发明进行详细描述。 定义 本发明中的术语“活性剂”是指产生所需治疗效果的化合物或成分。 本发明中的术语“杂质”指的是在药物组合物中少量存在的、伴随活性剂的、不具 有治疗效果的化合物或成分。 本发明中的“治疗有效量”是指可以在接受治疗的受试者中产生治疗效果的活性 剂的量。 本发明中的术语“患者”或“受试者”指的是可以对其应用本发明的哺乳动物，其包 括动物或人。
本发明涉及用于冲洗鼻腔和窦腔以治愈性或预防性治疗急性和/或慢性鼻炎和急性和/或慢性鼻窦炎的组合物，其包含：氯化钠和/或氯化钾；槲皮素，和选自以下化合物的至少一种多酚基活性剂：槲皮素‑4'‑糖苷，2‑(3,4‑二羟基苯甲酰基)‑2,4,6‑三羟基‑3(2H)‑苯并呋喃酮， 全部
背景技术：
鼻窦炎(RS)是一种鼻腔和鼻旁窦炎症，其特征在于鼻阻塞/鼻充血或鼻分泌物、面 部疼痛和压力、嗅觉退化或丧失和/或主要从中鼻道流出的脓性排出物、主要在中鼻道区中 的水肿/粘膜阻塞。 鼻窦炎分为疾病持续时间<12周的急性RS(ARS)，持续时间>12周的慢性RS(CRS)， 伴有鼻息肉的慢性RS(CRSwNP)或不伴鼻息肉的慢性RS(CRSsNP)。 在本发明中，术语“鼻窦炎”涵盖所有形式的疾病，包括急性和慢性鼻炎以及伴有 或不伴鼻息肉的急性和慢性鼻窦炎。 世卫组织发布的《国际疾病分类》不以术语“鼻窦炎”作为疾病单位。相反，急性 (J30)和慢性(J31)鼻炎、急性(J01)和慢性(J32)鼻窦炎已单独分类(IDC WHO，http:// apps.who.int/classifications/icd10/browse/2016/en#/J30-J39)。尽管如此，欧洲变态 反应学及临床免疫学学会、欧洲鼻科学会和美国耳鼻喉科学院头颈外科基金会发布了鼻窦 炎管控指南，同意使用术语“鼻窦炎”。然而，在大多数情况下，窦炎和鼻炎是总是一起并存 的伴发病。“术语“鼻窦炎”(而不是“窦炎”)的广泛使用间接支持了这样一种观点，即通过气 道或者也许从鼻咽引入的异物首先作用于鼻粘膜，继而直接和间接地影响窦粘膜” (European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻 窦炎和鼻息肉意见书)；Rhinology supplement《( 鼻科学》增刊)23:1-298,2012)。 鼻窦炎是世界上最普遍的疾病之一，平均患病率超过世界人口的10％。 在美国，有八分之一的人患有鼻窦炎，每年的医疗保健费用超过110亿美元 (Rosenfeld,RM等人,Clinical Practice Guideline(Update):Adult Sinusitis《( 临床实 践指南(更新)：成人鼻窦炎》)Otolaryngology Head and Neck Surgery《( 耳鼻喉头颈外科 杂志》)第152(2S)卷,2015,第1-39页)。在美国，CRS患者的治疗总费用每年为2609美元；在 欧洲，慢性鼻窦炎患者在大学医院的治疗总费用为每年1861美元。鼻窦炎是美国雇主花销 最大的健康状况之一。在慢性疾病中，鼻窦炎患者的医疗保健总费用和家庭医疗保健支出 较高。大部分间接费用是由旷工(缺勤)和出勤主义(工作效率降低)造成的。美国国家健康 访问调查(National Health Interview Survey)在1997年至2006年间进行了一项涵盖近 315,000人的研究，研究报道，美国鼻窦炎患者平均每年缺勤5.7天(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见 书)；Rhinology supplement《( 鼻科学》增刊)23:1-298,2012)。 目前，没有用于管控鼻窦炎的具体治疗方法。一些抗生素的标签指示适用于急性 细菌性鼻窦炎；还建议了其他类别的药物，如皮质类固醇、抗组胺药、α肾上腺素减充血剂， 但均未获得FDA批准(Guidance for Industry(行业指导)Sinusitis:Designing Clinical 4 CN 111615384 A 说 明 书 2/22 页 Development Programs of Nonantimicrobial Drugs for Treatment(窦炎：治疗用非抗 菌药物临床开发计划的设计)U.S.DHHS FDA Center for Drug Evaluation and Research (美国DHHS FDA药物评估和研究中心)2006年11月)。 国际专家小组(如欧洲过敏和临床免疫学会及欧洲鼻科学会)制定了鼻窦炎的治 疗指南。 根据这些协会制定的方案(European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2012(2012年欧洲鼻窦炎和鼻息肉意见书)；Rhinology supplement《( 鼻科 学》增刊)23:1-298,2012)，不同 形式的鼻窦炎的管控方式如下： -急性鼻窦炎(<12周)：初步治疗是对症治疗：尽管缺乏有效性的证据，但仍可建议 使用止痛药、盐水冲洗、抗组胺药、减充血药。如果7到14天没有改善，建议使用鼻内类皮质 激素。对于细菌性RS并发症，建议开一线抗生素(单独使用阿莫西林或与克拉维酸联用)。必 须同时进行影像学检查以确认细菌性鼻窦炎并确认无并发症。如果未观察到功效，更换抗 生素(例如大环内酯类)。在治疗失败的情况下，可建议继续使用局部鼻内类皮质激素和/或 进行手术干预。 -慢性鼻窦炎(>12周)：无论是否存在鼻息肉，治疗方案如下：在内窥镜检查和CT扫 描后，开鼻内皮质类固醇。如果3个月后仍无改善，应增加长期抗生素治疗。如果仍然没有改 善，建议进行手术干预。 鼻内皮质类固醇的疗效非常有限：在14名接受治疗的人中，仅对1名有效 (Hayward ,G等人Intranasal Corticosteroids in Management of Acute Sinusitis:A Systematic Review and Meta-Analysis(鼻内皮质类固醇在管控急性鼻窦炎中的应用：系 统评价和元分析)Ann Fam Med《( 家庭医学年鉴》)第10卷:2012,第241-249页)。 强烈建议临床医生在开抗生素之前对抗生素治疗的好处与潜在的不良反应进行 权衡。而且，最新的美国指南建议，由于抗生素对RS的功效低(在20名接受治疗的人中，仅对 1名有效(Rosenfeld ,RM等人Clinical Practice Guideline(Update):Adult Sinusitis 《( 临床实践指南(更新)：成人鼻窦炎》)Otolaryngology Head and Neck Surgery《( 耳鼻喉 头颈外科杂志》)第152(2S)卷,2015,第1-39页)，即使确定了鼻窦炎的细菌来源，在开始抗 生素治疗之前也应“等待观察”。 可以使用局部减充血剂药进行姑息治疗，但连续给予(超过3-5天)可能会导致药 物性鼻炎。 用于鼻腔冲洗的等渗或高渗盐溶液广泛用于日常卫生实践中。一般，大多使用生 理盐水溶液。用于鼻腔冲洗的溶液量从5mL到500mL不等。对等渗盐溶液的作用的解释是，其 能够从鼻腔去除刺激性异物和炎性介质。当前，正在开发几种含有缓冲溶液的鼻用制剂。其 中一种鼻腔冲洗制剂由Ted Keller(US2013/0156871，Ted Keller，2013年6月20日)开发， 其中他发现了包含氯化钠和由抗坏血酸钠和碳酸氢钠组成的缓冲液的鼻腔溶液。在水中溶 解后，该组合物可用于清洁鼻腔和窦腔。然而，像许多现有解决方案一样，这种组合物无法 令人满意，而且不足以治疗鼻窦炎。 5 CN 111615384 A 说 明 书 3/22 页
技术实现要素：
本发明的目的是解决现有解决方案的问题并提供用于清洁鼻腔和窦腔以有效治 疗急性和慢性鼻窦炎的组合物。为此，本发明涉及一种组合物，其包含：盐；和多酚基活性 剂，所述多酚基活性剂选自：槲皮素，槲皮素-4'-糖苷，2-(3,4-二羟基苯甲酰基)-2,4,6-三 羟基-3(2H)-苯并呋喃酮，原儿茶酸；并且所述组合物可以包含衍生自槲皮素的含量少于活 性剂总量的5％的杂质，所述杂质包含槲皮素3'-糖苷、槲皮素-7'-糖苷、槲皮素的二糖苷和 三糖苷、槲皮素二聚体。 根据本发明，有必要将槲皮素与槲皮素衍生物(如槲皮素-4'-糖苷、2-(3,4-二羟 基苯甲酰基)-2,4,6-三羟基-3(2H)-苯并呋喃酮、原儿茶酸酸)组合。这种组合提供了增效 作用，增加了所述组合物在治疗鼻窦炎中的有效性。 本发明还涉及这些组合物用于预防和治疗鼻窦炎的用途。 最后，本发明的另一个目的是提供一种这些组合物的制备方法。 现在对本发明进行详细描述。 定义 本发明中的术语“活性剂”是指产生所需治疗效果的化合物或成分。 本发明中的术语“杂质”指的是在药物组合物中少量存在的、伴随活性剂的、不具 有治疗效果的化合物或成分。 本发明中的“治疗有效量”是指可以在接受治疗的受试者中产生治疗效果的活性 剂的量。 本发明中的术语“患者”或“受试者”指的是可以对其应用本发明的哺乳动物，其包 括动物或人。
