技术摘要：
本发明揭示了一种德高替尼(Delgocitinib)中间体的制备方法，以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保，为该原料药提供了一条新的制备途径，适于规模化工业生产。
背景技术：
德高替尼(Delgocitinib)是由日本烟草和Torii Pharmaceutical共同研发的一 种JAK激酶抑制剂。该药于2020年1月获得日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机 构(PMDA)的批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim。因该药物在我国还未正式上 市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“德高替尼”。德高替尼 (Delgocitinib)作为一种JAK激酶抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通 路引起的炎症反应。 德高替尼(Delgocitinib)，化学名为(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。 国际专利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其类似物的制备方 法。其基本思路是通过苄基或甲酰氧苄基保护的螺环中间体与氯代吡咯并嘧啶进行胺化反 应，所得中间体经过苄基或甲酰氧苄基的脱保护，在缩合剂如3,,5-二甲基吡唑的作用下与 腈基丙酸发生酰胺化反应生成目标产物德高替尼。 通过苄基保护和脱保护的合成路线图： 通过苄基和甲酰氧苄基双保护及脱保护的合成路线图： 考察上述合成路线可以发现，尽管文献提供了涉及内脂转化成内酰胺、吡咯并嘧 啶环的取代以及氧代丙腈的缩合等众多具体方法，但所有合成路线均包含双螺环中间体内 4 CN 111574540 A 说 明 书 2/5 页 的两个氮原子的单保护或双保护以及其脱保护。这种保护和脱保护对于区分两个氮原子活 性以及减少可能的副反应起到了较大的作用，但同时也实际增加了反应步骤，使总收率下 降和成本上升，影响其经济和社会效益。 针对现有公开的德高替尼制备过程中存在的步骤较多和成本偏高等实际问题，寻 求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重 要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的德高替尼(Delgocitinib，I)的制备方法，该制备方法设计新颖、克服反应步骤多等弱 点，有利于该药品的质量提升和成本控制，并能促进该原料药的经济技术发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种德高替尼(I)的制备 方法， 该制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺(II)和N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-溴-乙酰胺(III)在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)，N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-氨基乙酰胺(IV)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙 基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)，N-(R-2-氯-丙 基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)在碳酸铯作用下于 二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)，(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)与溴乙醇在六甲基二硅基胺基 锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)，(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1- 氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷 (VII)通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原 反应制得德高替尼(I)。 5 CN 111574540 A 说 明 书 3/5 页 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶- 4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)，优选R-2-氯-1-丙基胺(II) (1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1 .1当量)和碳酸钾(1.5当 量)。 所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或二氧六环，优选二 氧六环。 所述溴代反应的温度为50～100℃，优选80～90℃。 所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨 基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)，优选N-(R-2-氯- 丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1.2当 量)和三乙胺(2当量)。 所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙 酯，优选二氯甲烷。 所述酰化反应的温度为0～60℃，优选40～45℃。 所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(2当量)。 所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲 亚砜，优选二甲亚砜。 所述环合反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。 所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d] 嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1～1.5当量)和六甲基二硅基 胺基锂(1～3当量)，优选(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1.2当量)和六甲基二硅基胺基锂(2当 量)。 所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲 亚砜或四氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述取代反应的温度为-78～0℃，优选-60～-65℃。 所述缩合还原的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2- 6 CN 111574540 A 说 明 书 4/5 页 [[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)(1当量)、偶氮二甲酸二 乙酯(1～3当量)、三苯基膦(1～3当量)和四氢铝锂(4～10当量)，优选(2R,3S)-N-(2-腈基 乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环 丁烷(VII)(1当量)、偶氮二甲酸二乙酯(2当量)、三苯基膦(2当量)和四氢铝锂(8当量)。 所述缩合还原反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二 氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述缩合还原反应中缩合反应的温度为0～100℃，优选50～55℃。 所述缩合还原反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四 氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述缩合还原反应中还原反应的温度为0～100℃，优选30～40℃。 本发明所涉及的德高替尼制备方法，通过以常见化合物为起始原料，依次进行溴 代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保，为该原料药 提供了一条新的制备途径，适于大规模工业化生产。
本发明揭示了一种德高替尼(Delgocitinib)中间体的制备方法，以常见化合物为起始原料，依次进行溴代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保，为该原料药提供了一条新的制备途径，适于规模化工业生产。
背景技术：
德高替尼(Delgocitinib)是由日本烟草和Torii Pharmaceutical共同研发的一 种JAK激酶抑制剂。该药于2020年1月获得日本独立行政法人医药品及医疗器械综合管理机 构(PMDA)的批准，用于治疗特应性皮炎，商品名为Corectim。因该药物在我国还未正式上 市，还不具有标准的中文译名，故本申请人在此将其音译为“德高替尼”。德高替尼 (Delgocitinib)作为一种JAK激酶抑制剂，可以抑制免疫反应的过度激活，减缓JAK信号通 路引起的炎症反应。 德高替尼(Delgocitinib)，化学名为(3S,4R)-3-甲基-β-氧代-6-(7H-吡咯并[2, 3-d]嘧啶-4-基)-1,6-双氮杂螺环[3,4]辛烷-1-丙腈。 国际专利WO2011013785和WO2018117152等揭示了德高替尼及其类似物的制备方 法。其基本思路是通过苄基或甲酰氧苄基保护的螺环中间体与氯代吡咯并嘧啶进行胺化反 应，所得中间体经过苄基或甲酰氧苄基的脱保护，在缩合剂如3,,5-二甲基吡唑的作用下与 腈基丙酸发生酰胺化反应生成目标产物德高替尼。 通过苄基保护和脱保护的合成路线图： 通过苄基和甲酰氧苄基双保护及脱保护的合成路线图： 考察上述合成路线可以发现，尽管文献提供了涉及内脂转化成内酰胺、吡咯并嘧 啶环的取代以及氧代丙腈的缩合等众多具体方法，但所有合成路线均包含双螺环中间体内 4 CN 111574540 A 说 明 书 2/5 页 的两个氮原子的单保护或双保护以及其脱保护。这种保护和脱保护对于区分两个氮原子活 性以及减少可能的副反应起到了较大的作用，但同时也实际增加了反应步骤，使总收率下 降和成本上升，影响其经济和社会效益。 针对现有公开的德高替尼制备过程中存在的步骤较多和成本偏高等实际问题，寻 求更加简洁方便、选择性强及成本可控的工艺路线，对于该原料药的经济技术发展至关重 要。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的德高替尼(Delgocitinib，I)的制备方法，该制备方法设计新颖、克服反应步骤多等弱 点，有利于该药品的质量提升和成本控制，并能促进该原料药的经济技术发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种德高替尼(I)的制备 方法， 该制备方法包括如下步骤：R-2-氯-1-丙基胺(II)和N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-溴-乙酰胺(III)在碳酸钾作用下发生溴代反应生成N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)，N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)-2-氨基乙酰胺(IV)与2-腈基乙酰氯在三乙胺作用下发生酰化反应制得N-(R-2-氯-丙 基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)，N-(R-2-氯-丙 基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)在碳酸铯作用下于 二甲亚砜和35～45℃下发生环合反应制得(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯 [2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)，(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)与溴乙醇在六甲基二硅基胺基 锂作用下发生取代反应生成(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)，(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1- 氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷 (VII)通过催化剂偶氮二甲酸二乙酯和三苯基磷以及还原剂四氢铝锂的作用发生缩合还原 反应制得德高替尼(I)。 5 CN 111574540 A 说 明 书 3/5 页 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述溴代反应投料比为R-2-氯-1-丙基胺(II)(1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶- 4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1～1.5当量)和碳酸钾(1～2当量)，优选R-2-氯-1-丙基胺(II) (1当量)、N-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-溴-乙酰胺(III)(1 .1当量)和碳酸钾(1.5当 量)。 所述溴代反应的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、乙腈、正己烷或二氧六环，优选二 氧六环。 所述溴代反应的温度为50～100℃，优选80～90℃。 所述酰化反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨 基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1～1.5当量)和三乙胺(1～3当量)，优选N-(R-2-氯- 丙基)-N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-氨基乙酰胺(IV)(1当量)、2-腈基乙酰氯(1.2当 量)和三乙胺(2当量)。 所述酰化反应的溶剂二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、乙酸乙酯或乙酸异丙 酯，优选二氯甲烷。 所述酰化反应的温度为0～60℃，优选40～45℃。 所述环合反应投料比为N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)- 2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(1～3当量)，优选N-(R-2-氯-丙基)-N-[N’- (7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-乙酰胺]-2-腈基乙酰胺(V)(1当量)和碳酸铯(2当量)。 所述环合反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯或二甲 亚砜，优选二甲亚砜。 所述环合反应的温度为0～100℃，优选35～45℃。 所述取代反应投料比为(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d] 嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1～1.5当量)和六甲基二硅基 胺基锂(1～3当量)，优选(3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4- 基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VI)(1当量)、2-溴乙醇(1.2当量)和六甲基二硅基胺基锂(2当 量)。 所述取代反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、二甲 亚砜或四氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述取代反应的温度为-78～0℃，优选-60～-65℃。 所述缩合还原的投料比为(2R,3S)-N-(2-腈基乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2- 6 CN 111574540 A 说 明 书 4/5 页 [[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环丁烷(VII)(1当量)、偶氮二甲酸二 乙酯(1～3当量)、三苯基膦(1～3当量)和四氢铝锂(4～10当量)，优选(2R,3S)-N-(2-腈基 乙酸)-1-氮杂-2-(2-羟基乙基)-2-[[N’-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)甲酰胺]-3-甲基-环 丁烷(VII)(1当量)、偶氮二甲酸二乙酯(2当量)、三苯基膦(2当量)和四氢铝锂(8当量)。 所述缩合还原反应中缩合反应的溶剂为乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二 氧六环或四氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述缩合还原反应中缩合反应的温度为0～100℃，优选50～55℃。 所述缩合还原反应中还原反应的溶剂为乙腈、甲苯、乙醚、异丙醚、二氧六环或四 氢呋喃，优选四氢呋喃。 所述缩合还原反应中还原反应的温度为0～100℃，优选30～40℃。 本发明所涉及的德高替尼制备方法，通过以常见化合物为起始原料，依次进行溴 代、酰化、环合、取代以及缩合还原等反应，使其制备过程原料易得、经济环保，为该原料药 提供了一条新的制备途径，适于大规模工业化生产。
