技术摘要：
本发明涉及一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法。更具体地，本发明涉及一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：i)制备100重量份包含15‑25重量份纤维素的溶解纤维素水溶液；ii)向所得混合物依次添加和溶解作为胶凝剂的2.0‑4.0重量份酰胺果胶和0.1‑1. 全部
背景技术：
使用动物蛋白的明胶硬胶囊已被常规使用并商业化。最近，已经发现明胶硬胶囊 会因蛋白质降解而变性。此外，明胶硬胶囊由于其高水含量(11-16wt％)而会具有用于填充 吸湿性和/或水分敏感性制剂方面的障碍。因此，特别是使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为 基础材料的纤维素硬胶囊由于其相对较低的水含量(3-6wt％)而已代替明胶硬胶囊。 纤维素硬胶囊也已在美国专利No.6,410,050“使用果胶和甘油的混合溶液的纤维 素胶囊及其制造方法(Cellulose capsule using mixed solution of pectin and glycerin and the manufacturing process thereof)”中公开，这是发明人自己的专利公 布。在该专利公布中，公开了通过以下步骤制备的纤维素硬胶囊，包括：i)制备果胶和甘油 的混合溶液；ii)将所述混合溶液添加至溶解纤维素水溶液；iii)向所述混合物添加少量冰 醋酸、葡萄糖酸钙、蔗糖脂肪酸酯；以及iv)通过调节粘度静置并形成胶囊。 另一方面，还公开了可以将诸如角叉菜胶、海藻酸钠、结冷胶和/或果胶等胶凝剂 用作纤维素硬胶囊的胶凝剂。如果胶凝剂与金属阳离子(例如钾、钙和/或钠阳离子)结合， 则胶凝性可以大大提高。 另外，据报道，由于可以延迟药芯的吸收和/或代谢，肠溶膜包衣或赋予纤维素硬 胶囊耐酸性可以使得药芯的生物利用度增加。 为在肠中吸收药芯，已经公开了肠溶膜包衣。作为肠溶膜包衣剂，可以使用具有pH 依赖性溶出曲线的耐酸材料。为此，可以应用邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤 维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、丙烯酸酯共聚物 和/或含羧酸盐/酯的聚合物(例如虫胶)。 此外，已经开发了赋予纤维素硬胶囊耐酸性的耐酸胶囊。在WO2011/036601“耐酸 胶囊(Acid resistant capsules)”中，公开了一种耐酸胶囊，该耐酸胶囊包含：(i)水性溶 剂；(ii)结冷胶；以及(iii)一种或多种水溶性成膜聚合物。此外，已经公开了结冷胶与所述 一种或多种水溶性成膜聚合物的重量比为4/100至15/100，其中，所述水溶性成膜聚合物优 选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。 根据Moawia Al-Tabakha等的文章“Performances of New Generation of Delayed Release Capsules”，据报道，设计用于保护成分不受胃部酸环境影响的新一代胶 囊并没有以符合关于延迟释放剂型的崩解和溶出的USP要求的方式发挥作用(Moawia 3 CN 111568874 A 说 明 书 2/8 页 M.Al-Tabakha等，Journal of Young Pharmacists，第7卷，第1期，2015年1月-3月)。 为了赋予纤维素胶囊耐酸性，与美国专利No.6,410,050中公开的市售纤维素胶囊 相比，本申请的发明人增加了作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量。此外，通过添 加作为辅助胶凝剂的碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善纤维素胶囊的膜强度、添加作为粘 度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素水溶液的适当粘度以及添加作为增塑剂的甘油、 PEG4000和/或丙二醇以维持膜的可塑性，开发了本发明的耐酸纤维素胶囊。
技术实现要素：
要解决的技术问题 要解决的技术问题是与美国专利No.6,410,050中公开的市售纤维素胶囊相比，通 过增加作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量来开发一种耐酸纤维素胶囊。此外，通 过添加作为辅助胶凝剂的碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善纤维素胶囊的膜强度、添加作 为粘度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素水溶液的适当粘度以及添加作为增塑剂的甘 油、PEG4000和/或丙二醇以维持膜的可塑性，开发了一种耐酸纤维素胶囊。 解决技术问题的技术手段 本发明的一个目的是提供一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法，所述方法包括以 下步骤：i)制备100重量份包含15-25重量份纤维素的溶解纤维素水溶液；ii)向所述溶解纤 维素水溶液添加作为胶凝剂的2.0-4.0重量份酰胺果胶和0.1-1.0重量份iota-角叉菜胶以 及作为辅助胶凝剂的0.01-0.2重量份碳酸钾和0.01-0.2重量份葡萄糖酸钙并搅拌；iii)向 所得混合物依次添加作为pH中和剂的0.01-0.1重量份冰醋酸、作为乳化剂的0.01-0.2重量 份蔗糖脂肪酸酯和二乙酰化甘油单酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.1重量份胶体二氧化硅 以及作为增塑剂的0.01-0.1重量份甘油、PEG4000和/或丙二醇并搅拌；以及iv)使所得产物 静置、平衡并对其粘度进行调节，形成纤维素胶囊并干燥。 此外，在所述步骤iv)中，将在步骤iii)中获得的纤维素水性混合物在65℃下静 置，浸渍成型销(molding pin)，形成纤维素胶囊，并将其在30-37℃下干燥。 此外，所述纤维素是羟丙基甲基纤维素(HPMC 2910)，所述酰胺果胶是低甲氧基酰 胺果胶。 此外，所述胶体二氧化硅是稳定的球形颗粒，其SiO2含量为5-8wt％，pH为10-12， 粒径为2-5nm。 本发明的另一个目的是提供一种耐酸纤维素胶囊，其中，与目前市售的纤维素胶 囊相比，成分药物的生物利用度显示出曲线下面积(AUC)增加至少5％。 本发明的又一个目的是提供一种耐酸纤维素胶囊，其中，根据韩国药典第10版中 的溶出度试验的桨法(paddle method)，溶出曲线显示出在第一溶液(pH 1.2)中在120分钟 内内容物溶出8-12wt％以及在第二溶液(pH 6 .8)中在接下来120分钟内内容物随后溶出 95-100wt％。 有益效果 本发明显著的有益效果是通过增加作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量 来提供一种耐酸纤维素胶囊。此外，提供了一种耐酸纤维素胶囊，其包含作为辅助胶凝剂的 碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善膜强度、作为粘度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素 4 CN 111568874 A 说 明 书 3/8 页 水溶液的适当粘度。 附图说明 图1示出了根据韩国药典第10版中的溶出度试验的桨法的本发明的耐酸纤维素胶 囊(制备实施例)和由Suheung Co.，Ltd.市售的纤维素胶囊EMBO CAPS VG(比较制备实施例 3)的对乙酰氨基酚的溶出曲线。 图2示出了显示当在本发明的耐酸纤维素胶囊和由Suheung Co.，Ltd.市售的纤维 素胶囊EMBO CAPS VG这二者中填充对乙酰氨基酚并给予至比格犬时，对乙酰氨基酚的血浆 浓度随时间推移而变化的曲线图。
本发明涉及一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法。更具体地，本发明涉及一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法，所述方法包括以下步骤：i)制备100重量份包含15‑25重量份纤维素的溶解纤维素水溶液；ii)向所得混合物依次添加和溶解作为胶凝剂的2.0‑4.0重量份酰胺果胶和0.1‑1. 全部
背景技术：
使用动物蛋白的明胶硬胶囊已被常规使用并商业化。最近，已经发现明胶硬胶囊 会因蛋白质降解而变性。此外，明胶硬胶囊由于其高水含量(11-16wt％)而会具有用于填充 吸湿性和/或水分敏感性制剂方面的障碍。因此，特别是使用羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为 基础材料的纤维素硬胶囊由于其相对较低的水含量(3-6wt％)而已代替明胶硬胶囊。 纤维素硬胶囊也已在美国专利No.6,410,050“使用果胶和甘油的混合溶液的纤维 素胶囊及其制造方法(Cellulose capsule using mixed solution of pectin and glycerin and the manufacturing process thereof)”中公开，这是发明人自己的专利公 布。在该专利公布中，公开了通过以下步骤制备的纤维素硬胶囊，包括：i)制备果胶和甘油 的混合溶液；ii)将所述混合溶液添加至溶解纤维素水溶液；iii)向所述混合物添加少量冰 醋酸、葡萄糖酸钙、蔗糖脂肪酸酯；以及iv)通过调节粘度静置并形成胶囊。 另一方面，还公开了可以将诸如角叉菜胶、海藻酸钠、结冷胶和/或果胶等胶凝剂 用作纤维素硬胶囊的胶凝剂。如果胶凝剂与金属阳离子(例如钾、钙和/或钠阳离子)结合， 则胶凝性可以大大提高。 另外，据报道，由于可以延迟药芯的吸收和/或代谢，肠溶膜包衣或赋予纤维素硬 胶囊耐酸性可以使得药芯的生物利用度增加。 为在肠中吸收药芯，已经公开了肠溶膜包衣。作为肠溶膜包衣剂，可以使用具有pH 依赖性溶出曲线的耐酸材料。为此，可以应用邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤 维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、丙烯酸酯共聚物 和/或含羧酸盐/酯的聚合物(例如虫胶)。 此外，已经开发了赋予纤维素硬胶囊耐酸性的耐酸胶囊。在WO2011/036601“耐酸 胶囊(Acid resistant capsules)”中，公开了一种耐酸胶囊，该耐酸胶囊包含：(i)水性溶 剂；(ii)结冷胶；以及(iii)一种或多种水溶性成膜聚合物。此外，已经公开了结冷胶与所述 一种或多种水溶性成膜聚合物的重量比为4/100至15/100，其中，所述水溶性成膜聚合物优 选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)。 根据Moawia Al-Tabakha等的文章“Performances of New Generation of Delayed Release Capsules”，据报道，设计用于保护成分不受胃部酸环境影响的新一代胶 囊并没有以符合关于延迟释放剂型的崩解和溶出的USP要求的方式发挥作用(Moawia 3 CN 111568874 A 说 明 书 2/8 页 M.Al-Tabakha等，Journal of Young Pharmacists，第7卷，第1期，2015年1月-3月)。 为了赋予纤维素胶囊耐酸性，与美国专利No.6,410,050中公开的市售纤维素胶囊 相比，本申请的发明人增加了作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量。此外，通过添 加作为辅助胶凝剂的碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善纤维素胶囊的膜强度、添加作为粘 度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素水溶液的适当粘度以及添加作为增塑剂的甘油、 PEG4000和/或丙二醇以维持膜的可塑性，开发了本发明的耐酸纤维素胶囊。
技术实现要素：
要解决的技术问题 要解决的技术问题是与美国专利No.6,410,050中公开的市售纤维素胶囊相比，通 过增加作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量来开发一种耐酸纤维素胶囊。此外，通 过添加作为辅助胶凝剂的碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善纤维素胶囊的膜强度、添加作 为粘度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素水溶液的适当粘度以及添加作为增塑剂的甘 油、PEG4000和/或丙二醇以维持膜的可塑性，开发了一种耐酸纤维素胶囊。 解决技术问题的技术手段 本发明的一个目的是提供一种用于制备耐酸纤维素胶囊的方法，所述方法包括以 下步骤：i)制备100重量份包含15-25重量份纤维素的溶解纤维素水溶液；ii)向所述溶解纤 维素水溶液添加作为胶凝剂的2.0-4.0重量份酰胺果胶和0.1-1.0重量份iota-角叉菜胶以 及作为辅助胶凝剂的0.01-0.2重量份碳酸钾和0.01-0.2重量份葡萄糖酸钙并搅拌；iii)向 所得混合物依次添加作为pH中和剂的0.01-0.1重量份冰醋酸、作为乳化剂的0.01-0.2重量 份蔗糖脂肪酸酯和二乙酰化甘油单酸酯、作为粘度稳定剂的0.01-0.1重量份胶体二氧化硅 以及作为增塑剂的0.01-0.1重量份甘油、PEG4000和/或丙二醇并搅拌；以及iv)使所得产物 静置、平衡并对其粘度进行调节，形成纤维素胶囊并干燥。 此外，在所述步骤iv)中，将在步骤iii)中获得的纤维素水性混合物在65℃下静 置，浸渍成型销(molding pin)，形成纤维素胶囊，并将其在30-37℃下干燥。 此外，所述纤维素是羟丙基甲基纤维素(HPMC 2910)，所述酰胺果胶是低甲氧基酰 胺果胶。 此外，所述胶体二氧化硅是稳定的球形颗粒，其SiO2含量为5-8wt％，pH为10-12， 粒径为2-5nm。 本发明的另一个目的是提供一种耐酸纤维素胶囊，其中，与目前市售的纤维素胶 囊相比，成分药物的生物利用度显示出曲线下面积(AUC)增加至少5％。 本发明的又一个目的是提供一种耐酸纤维素胶囊，其中，根据韩国药典第10版中 的溶出度试验的桨法(paddle method)，溶出曲线显示出在第一溶液(pH 1.2)中在120分钟 内内容物溶出8-12wt％以及在第二溶液(pH 6 .8)中在接下来120分钟内内容物随后溶出 95-100wt％。 有益效果 本发明显著的有益效果是通过增加作为胶凝剂的酰胺果胶与iota-角叉菜胶的量 来提供一种耐酸纤维素胶囊。此外，提供了一种耐酸纤维素胶囊，其包含作为辅助胶凝剂的 碳酸钾(K2CO3)和葡萄糖酸钙以改善膜强度、作为粘度稳定剂的胶体二氧化硅以维持纤维素 4 CN 111568874 A 说 明 书 3/8 页 水溶液的适当粘度。 附图说明 图1示出了根据韩国药典第10版中的溶出度试验的桨法的本发明的耐酸纤维素胶 囊(制备实施例)和由Suheung Co.，Ltd.市售的纤维素胶囊EMBO CAPS VG(比较制备实施例 3)的对乙酰氨基酚的溶出曲线。 图2示出了显示当在本发明的耐酸纤维素胶囊和由Suheung Co.，Ltd.市售的纤维 素胶囊EMBO CAPS VG这二者中填充对乙酰氨基酚并给予至比格犬时，对乙酰氨基酚的血浆 浓度随时间推移而变化的曲线图。
