技术摘要：
本发明涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，属于医药化合物合成领域，其技术点：一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法包括：方法a中，式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a，氧化剂a的作用下得到式(5)的化合物，氢化得到式(6)的化合物；或方法b中，式(3)或式 全部
背景技术：
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和 进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗 药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(Actinic Keratoses， AK)的治疗。 虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业 化生产的工艺，最相关的现有技术为： 1、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(EP607,952)： 2、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(EP483,714)： 上述中的现有技术方案存在以下缺陷： 上述合成路线1、2都是以呋喃甲胺为起始原料，路线1的光氧化步骤的收率低，所得中 间体的纯度不高，工业化前景不确定；合成路线2使用价格昂贵的钌催化剂的使用，关键步 骤氧化反应收率低，产物质量差，特别是中间体还要经过2次硅胶柱纯化，成本高，显然也不 是工业化的最佳方案。目前这两条路线都还没见较为成熟的工业化报道和大规模的工业化 生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐 中间体的制备方法，经过氧化等步骤得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化开环步骤采 5 CN 111592484 A 说 明 书 2/19 页 用环境友好的单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过硫酸钠、过硫酸钾或双氧水作为氧化试剂， 避免了昂贵钌催化剂的使用。不仅能够显著地降低成本，而且还能提高生产效率，反应条件 温和，特别是环境友好，符合工业化大规模生产的需要。 本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的： 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式 (6)的化合物，包括如下步骤： 式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得 到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过 硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成； 所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10- 99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。 通过采用上述技术方案，式(1)或式(2)的化合物分别使用过硫酸钠、过硫酸钾、过 氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐这些氧化剂a进行氧化反应，得 到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采 用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模 化工业大生产。 上述氧化过程中必须要有水的存在，结合氧化剂(单过硫酸氢钾复合盐)的作用原 理可知，水的存在有助于单过硫酸氢钾复合盐释放活性氧[O]，才能将式(1)或式(2)的化合 物氧化进而制备5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化步骤的反应温度为20-50℃。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a优选为单过硫酸氢钾复 合盐。 通过采用上述技术方案，单过硫酸氢钾复合盐(即Oxone)，其氧化有效成分为单过 硫酸氢钾。单过硫酸氢钾是一种无机过氧化物，它与硫酸氢钾、硫酸钾结合成三合盐的形式 存在，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，单过硫酸氢钾复合盐分子式为2KHSO 5· KHSO4K2SO4，分子量为614.7。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐是一种可以自由流动的白色粉 状固体，易溶于水，通常固态状态下比较稳定，分解缓慢，不产生有害物质。此外，上述单过 硫酸氢钾复合盐溶解于水后，其有效成分单过硫酸氢钾能够释放出活性氧[O]，并通过催化 链式反应而产生硫酸自由基、氧自由基、进而产生羟基自由基(·OH)等多种成分，不仅能够 6 CN 111592484 A 说 明 书 3/19 页 高效地催化氧化式(1)或式(2)的化合物，而且还具有广泛的杀灭微生物、分解有机污染物 等作用，绿色环保。 本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的： 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式 (6)的化合物，包括如下步骤： 式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得 到式(6)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过 硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成； 所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10- 99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。 通过采用上述技术方案，式(3)或式(3)的化合物也可以使用上述同样的氧化剂a 进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不 仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操 作，收率高，适合规模化工业大生产。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙 酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合 物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述丙酮水溶液中丙酮含量为5-50％ (w/w)。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物范围优选为：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-10 克的反应溶剂a。 通过采用上述技术方案，丙酮水溶液对于氧化剂、反应物以及5-氨基酮戊酸盐酸 盐中间体的溶解度较好，能够使得整个氧化反应能够正向进行，且具有较好的反应产率。 当反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定在1:(1-20)的时候反应产率较高，优 化的等反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定1:(2-10)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3) 或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩 7 CN 111592484 A 说 明 书 4/19 页 尔氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合 盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或 式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-2.00摩尔 氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合 盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时；所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或 式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.55-1.60摩尔 氧化剂a。 通过采用上述技术方案，当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾KHSO5与反应物的摩 尔比经试验确定在1:(1-2)的时候反应产率较高；当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾 KHSO5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1.1-1.6)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时， 所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物选用2.00-5.00摩尔氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时， 所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物选用2.00-4.00摩尔氧化剂a。 通过采用上述技术方案，当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经 试验确定在1:(2-5)的时候反应产率较高；当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩 尔比经试验确定在1:(2-4)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(2)的化合物的制备步骤如下： 式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(2)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基； 所述酸催化剂i选自硫酸或甲磺酸。 通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性 水解开环后得到式(2)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式 (2)的化合物，增加了式(2)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(3)的化合物的制备步骤如下： 所述式(1)的化合物在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下进行氢化反应得到式(3)的化 合物； 其化学反应方程式如下： 8 CN 111592484 A 说 明 书 5/19 页 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述反应溶剂d选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或两种以上； 所述还原剂d选自Ni/H2。 通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下， 氢化还原得到式(3)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3) 的化合物，增加了式(3)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(4)的化合物的制备步骤如下： 式(3)的化合物在酸催化剂ii和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(4)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基； 所述酸催化剂ii选自硫酸或甲磺酸。 通过采用上述技术方案，式(3)的化合物在在酸催化剂ii中，在有机溶剂a的作用 下，水解开环得到式(4)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式 (3)的化合物，增加了式(4)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(6)的化合物的纯化方法为溶 剂重结晶法，纯化溶剂为有机溶剂c与水组成的混合溶液；所述有机溶剂c为乙酸丁酯、乙酸 乙酯和乙酸甲酯中一种或两种以上混合而成；所述纯化溶剂中水的含量5-90w/w％。 在重结晶步骤中，所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围是：每克式(6)的化合物选 用1.00-50克纯化溶剂。 通过采用上述技术方案，乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯的水溶液是常见的重结晶 用的纯化溶剂，加热具有较高的溶解产物的作用，同时冷却后还能使得产品在溶液中重新 析出，经由上述溶解和再次固体析出的过程，能够使得原本被固体包覆住的杂质能够较好 分散，设置溶解在上述纯化溶液中，从而达到了较快提纯产品的作用。 水的存在增加了固体析出的条件，有机物一般是不溶于水的，但是却易溶于乙酸 丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有机溶剂，通过控制上述乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水之 间的比例，同时通过检测产品的熔点，由此可通过升高温度(煮沸溶液)的方式能够增加产 物在纯化溶剂中的溶解度，同时冷却降低温度(浸没在冷却水中)的方式能够降低产物在纯 化溶剂中的溶解度，由此重结晶的目的，提高了产品的纯度。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围 优选为：每克(6)的化合物3.00-10克纯化溶剂。 通过采用上述技术方案，纯化溶剂的用量需要根据式(6)的化合物的质量的变化 而变化，通过优化纯化溶剂的用量可以有效地提高重结晶的效率，从而有效提高了产品的 9 CN 111592484 A 说 明 书 6/19 页 纯度。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在 乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为95-10w/w％。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在 乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为40-80w/w％。 通过采用上述技术方案，乙酸乙酯是无色透明有机液体，其分子式为C4H8O2，乙酸 乙酯能与氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，溶于水(10％ml/ml)，沸点77℃。而丙酮的沸点56.53 ℃，水的沸点是100℃。由此采用乙酸乙酯水溶液作为纯化溶剂，与丙酮、水混合，通过控制 用量可以有效达到较好的重结晶的目的，提高了产品的纯度。 本发明的上述发明目的三是通过以下技术方案得以实现的： 本发明制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体在合成5-氨基酮戊酸盐酸盐中的应用。 其具体的合成方法包括：式(6)的化合物纯化后经酸性水解脱保护基，或直接酸性 水解脱保护基得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。 通过采用上述技术方案，将式(6)的化合物经过纯化后酸性水解脱保护基，或直接 酸性水解脱保护基得到产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，本申请的合成方法与
本发明涉及一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，属于医药化合物合成领域，其技术点：一种5‑氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法包括：方法a中，式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a，氧化剂a的作用下得到式(5)的化合物，氢化得到式(6)的化合物；或方法b中，式(3)或式 全部
背景技术：
光动力学疗法(PDT)开创于二十世纪七十年代，近年来由于光敏物质等的发展和 进步，已逐步成为治疗肿瘤的基本手段之一。5-氨基酮戊酸盐酸盐是新一代光动力学治疗 药物5-氨基酮戊酸(5-ALA)的盐酸盐，在临床上用于光化性角化病(Actinic Keratoses， AK)的治疗。 虽然5-氨基酮戊酸盐酸盐的结构简单，但其合成却颇具难度，尤其是可进行工业 化生产的工艺，最相关的现有技术为： 1、以呋喃甲胺为原料，邻苯二甲酰胺化、光氧化、还原、水解(EP607,952)： 2、以呋喃甲胺为原料，还原、邻苯二甲酰胺化、钌催化氧化、水解(EP483,714)： 上述中的现有技术方案存在以下缺陷： 上述合成路线1、2都是以呋喃甲胺为起始原料，路线1的光氧化步骤的收率低，所得中 间体的纯度不高，工业化前景不确定；合成路线2使用价格昂贵的钌催化剂的使用，关键步 骤氧化反应收率低，产物质量差，特别是中间体还要经过2次硅胶柱纯化，成本高，显然也不 是工业化的最佳方案。目前这两条路线都还没见较为成熟的工业化报道和大规模的工业化 生产。
技术实现要素：
针对现有技术存在的不足，本发明的目的之一在于提供一种5-氨基酮戊酸盐酸盐 中间体的制备方法，经过氧化等步骤得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化开环步骤采 5 CN 111592484 A 说 明 书 2/19 页 用环境友好的单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过硫酸钠、过硫酸钾或双氧水作为氧化试剂， 避免了昂贵钌催化剂的使用。不仅能够显著地降低成本，而且还能提高生产效率，反应条件 温和，特别是环境友好，符合工业化大规模生产的需要。 本发明的上述发明目的一是通过以下技术方案得以实现的： 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式 (6)的化合物，包括如下步骤： 式(1)或式(2)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得 到式(5)的化合物，然后氢化还原得到式(6)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过 硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成； 所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10- 99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。 通过采用上述技术方案，式(1)或式(2)的化合物分别使用过硫酸钠、过硫酸钾、过 氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过硫酸氢钠复合盐这些氧化剂a进行氧化反应，得 到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体；其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不仅能够有效避免采 用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操作，收率高，适合规模 化工业大生产。 上述氧化过程中必须要有水的存在，结合氧化剂(单过硫酸氢钾复合盐)的作用原 理可知，水的存在有助于单过硫酸氢钾复合盐释放活性氧[O]，才能将式(1)或式(2)的化合 物氧化进而制备5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化步骤的反应温度为20-50℃。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a优选为单过硫酸氢钾复 合盐。 通过采用上述技术方案，单过硫酸氢钾复合盐(即Oxone)，其氧化有效成分为单过 硫酸氢钾。单过硫酸氢钾是一种无机过氧化物，它与硫酸氢钾、硫酸钾结合成三合盐的形式 存在，因此称之为单过硫酸氢钾复合盐，单过硫酸氢钾复合盐分子式为2KHSO 5· KHSO4K2SO4，分子量为614.7。此外，上述单过硫酸氢钾复合盐是一种可以自由流动的白色粉 状固体，易溶于水，通常固态状态下比较稳定，分解缓慢，不产生有害物质。此外，上述单过 硫酸氢钾复合盐溶解于水后，其有效成分单过硫酸氢钾能够释放出活性氧[O]，并通过催化 链式反应而产生硫酸自由基、氧自由基、进而产生羟基自由基(·OH)等多种成分，不仅能够 6 CN 111592484 A 说 明 书 3/19 页 高效地催化氧化式(1)或式(2)的化合物，而且还具有广泛的杀灭微生物、分解有机污染物 等作用，绿色环保。 本发明的上述发明目的二是通过以下技术方案得以实现的： 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体的制备方法，所述5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体为式 (6)的化合物，包括如下步骤： 式(3)或式(4)的化合物在反应溶剂a中，在2-70℃，氧化剂a的作用下进行氧化反应得 到式(6)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述氧化剂a选自过硫酸钠、过硫酸钾、过氧化氢水溶液、单过硫酸氢钾复合盐和单过 硫酸氢钠复合盐中的一种或两种以上化合物混合而成； 所述反应溶剂a为有机溶剂a与水组成的混合溶液；所述反应溶剂a中水的含量为10- 99w/w％；所述有机溶剂a为丙酮、丁酮和二氧六环之中的一种或两种以上化合物混合而成。 通过采用上述技术方案，式(3)或式(3)的化合物也可以使用上述同样的氧化剂a 进行氧化反应，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体。其氧化步骤采用环境友好的氧化剂a，不 仅能够有效避免采用昂贵的钌催化剂的使用；而且制备方法工艺简单，反应温和，容易操 作，收率高，适合规模化工业大生产。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a为丙酮水溶液，所述丙 酮水溶液中丙酮含量为1-90w/w％；所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合 物范围是：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用1.00-20克反应溶剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述丙酮水溶液中丙酮含量为5-50％ (w/w)。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述反应溶剂a/式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物范围优选为：每克(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用2.00-10 克的反应溶剂a。 通过采用上述技术方案，丙酮水溶液对于氧化剂、反应物以及5-氨基酮戊酸盐酸 盐中间体的溶解度较好，能够使得整个氧化反应能够正向进行，且具有较好的反应产率。 当反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定在1:(1-20)的时候反应产率较高，优 化的等反应溶剂与反应物的质量比经过试验确定1:(2-10)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3) 或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-5.00摩 7 CN 111592484 A 说 明 书 4/19 页 尔氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合 盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时，所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或 式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.50-2.00摩尔 氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a选自单过硫酸氢钾复合 盐、单过硫酸氢钠复合盐、过硫酸钠或过硫酸钾时；所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或 式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物选用0.55-1.60摩尔 氧化剂a。 通过采用上述技术方案，当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾KHSO5与反应物的摩 尔比经试验确定在1:(1-2)的时候反应产率较高；当氧化剂a的有效成分单过硫酸氢钾 KHSO5与反应物的摩尔比经试验确定在1:(1.1-1.6)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时， 所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物选用2.00-5.00摩尔氧化剂a。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述氧化剂a为过氧化氢的水溶液时， 所述氧化剂a/式(1)或式(2)或式(3)或式(4)的化合物范围是：每摩尔式(1)或式(2)或式 (3)或式(4)的化合物选用2.00-4.00摩尔氧化剂a。 通过采用上述技术方案，当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩尔比经 试验确定在1:(2-5)的时候反应产率较高；当氧化剂a(即过氧化氢的水溶液)与反应物的摩 尔比经试验确定在1:(2-4)的时候反应产率更高。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(2)的化合物的制备步骤如下： 式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(2)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基； 所述酸催化剂i选自硫酸或甲磺酸。 通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在酸催化剂i和有机溶剂a的作用下，酸性 水解开环后得到式(2)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式 (2)的化合物，增加了式(2)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(3)的化合物的制备步骤如下： 所述式(1)的化合物在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下进行氢化反应得到式(3)的化 合物； 其化学反应方程式如下： 8 CN 111592484 A 说 明 书 5/19 页 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基，R为分别为氢或C1-C4的烷基； 所述反应溶剂d选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的一种或两种以上； 所述还原剂d选自Ni/H2。 通过采用上述技术方案，式(1)的化合物在在反应溶剂d中，在还原剂d的作用下， 氢化还原得到式(3)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式(3) 的化合物，增加了式(3)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(4)的化合物的制备步骤如下： 式(3)的化合物在酸催化剂ii和有机溶剂a的作用下，酸性水解得到式(4)的化合物； 其化学反应方程式如下： 其中，R1，R2分别为C1-C2的烷基； 所述酸催化剂ii选自硫酸或甲磺酸。 通过采用上述技术方案，式(3)的化合物在在酸催化剂ii中，在有机溶剂a的作用 下，水解开环得到式(4)的化合物，此时操作者可以根据需要将式(1)的化合物制备获得式 (3)的化合物，增加了式(4)的化合物的获得方式。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述式(6)的化合物的纯化方法为溶 剂重结晶法，纯化溶剂为有机溶剂c与水组成的混合溶液；所述有机溶剂c为乙酸丁酯、乙酸 乙酯和乙酸甲酯中一种或两种以上混合而成；所述纯化溶剂中水的含量5-90w/w％。 在重结晶步骤中，所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围是：每克式(6)的化合物选 用1.00-50克纯化溶剂。 通过采用上述技术方案，乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯的水溶液是常见的重结晶 用的纯化溶剂，加热具有较高的溶解产物的作用，同时冷却后还能使得产品在溶液中重新 析出，经由上述溶解和再次固体析出的过程，能够使得原本被固体包覆住的杂质能够较好 分散，设置溶解在上述纯化溶液中，从而达到了较快提纯产品的作用。 水的存在增加了固体析出的条件，有机物一般是不溶于水的，但是却易溶于乙酸 丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯等有机溶剂，通过控制上述乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙酸甲酯和水之 间的比例，同时通过检测产品的熔点，由此可通过升高温度(煮沸溶液)的方式能够增加产 物在纯化溶剂中的溶解度，同时冷却降低温度(浸没在冷却水中)的方式能够降低产物在纯 化溶剂中的溶解度，由此重结晶的目的，提高了产品的纯度。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂/式(6)的化合物的范围 优选为：每克(6)的化合物3.00-10克纯化溶剂。 通过采用上述技术方案，纯化溶剂的用量需要根据式(6)的化合物的质量的变化 而变化，通过优化纯化溶剂的用量可以有效地提高重结晶的效率，从而有效提高了产品的 9 CN 111592484 A 说 明 书 6/19 页 纯度。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在 乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为95-10w/w％。 本发明在一较佳示例中可以进一步配置为：所述纯化溶剂为乙酸乙酯水溶液，在 乙酸乙酯水溶液中所述乙酸乙酯含量为40-80w/w％。 通过采用上述技术方案，乙酸乙酯是无色透明有机液体，其分子式为C4H8O2，乙酸 乙酯能与氯仿、乙醇、丙酮和乙醚混溶，溶于水(10％ml/ml)，沸点77℃。而丙酮的沸点56.53 ℃，水的沸点是100℃。由此采用乙酸乙酯水溶液作为纯化溶剂，与丙酮、水混合，通过控制 用量可以有效达到较好的重结晶的目的，提高了产品的纯度。 本发明的上述发明目的三是通过以下技术方案得以实现的： 本发明制备得到的5-氨基酮戊酸盐酸盐中间体在合成5-氨基酮戊酸盐酸盐中的应用。 其具体的合成方法包括：式(6)的化合物纯化后经酸性水解脱保护基，或直接酸性 水解脱保护基得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。 通过采用上述技术方案，将式(6)的化合物经过纯化后酸性水解脱保护基，或直接 酸性水解脱保护基得到产物5-氨基酮戊酸盐酸盐，本申请的合成方法与
