技术摘要：
本发明涉及一种具有显影功能的可载药栓塞微球及其制备方法，属于医疗器械技术领域。一种在X射线下具有显影功能的可载药栓塞微球的制备方法，包括如下步骤，步骤1：配制反相悬浮聚合油相；步骤2：配制反相悬浮聚合体系水相；步骤3：反向悬浮聚合。本发明优点：碘化物在  全部
背景技术：
介入栓塞治疗是在X射线的透视引导和监督下，通过微导丝和微导管的协同作用， 将栓塞药物输送到靶栓塞血管，使靶动脉血管闭塞，阻断肿瘤组织的血供，导致肿瘤缺血、 缺氧，达到抑制肿瘤细胞生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡的目的。近年来，介入栓塞治疗在临 床医学中发挥着越来越重要的作用，在肝癌、肾癌和子宫肌瘤等富血供癌症肿瘤的治疗方 面正得到越来越广泛的应用，目前已经成为治疗无法进行手术切除的肿瘤的首选方案。 目前临床使用的上市栓塞剂材料如明胶海绵、聚乙烯醇等不规则颗粒型或微球型 栓塞剂均不能被X射线影像设备直接检测，在实际的使用过程中需要与不透X射线的显影剂 混合，通过DSA检查造影剂的流动而间接推断栓塞剂所在的位置和栓塞终点。然而，当造影 剂与栓塞材料分离，则影像设备下观察到的显影结果并不能全面反映栓塞材料的真实情 况，比如是否完全栓塞目标血管，栓塞是否紧密，被栓塞血管段的长度，血管内栓塞剂的漂 移以及误栓塞等无法做出准确判断，尤其是手术操作有可能造成血管痉挛闭塞现象，这时 候很难判断该段血管是被栓塞还是暂时性闭塞，给临床手术操作造成了不便。另外，每次术 后复查为了定位和跟踪栓塞材料，判断介入治疗效果，都需要重新造影，多次穿刺插入导管 注射造影剂，不仅增加了医疗费用，过量使用的造影剂也会对病人身体产生毒副作用，增加 病人身体负担。因此，制备出具有显影功能的新型血管栓塞剂具有很重要的临床意义。 具备显影功能的栓塞剂可以在手术过程中帮助临床医生准确判断微球的位置，血 管血塞的程度以及是否发生栓塞剂的返流和误栓塞等，在术后可以不用穿刺造影就可以追 踪定位栓塞剂，并根据栓塞剂的位置变化判断肿瘤的萎缩程度，减轻病人的痛苦。虽然目前 还没有具备显影功能的栓塞剂产品上市，但是围绕具有显影功能栓塞剂的研究已经逐渐成 为该领域的热点，并且已有部分技术以专利的形式发表。 专利CN201310512955介绍了一种栓塞材料组合物及其制备方法和用途，该栓塞材 料组合物由生物相容性材料、不透X射线的物质及磁共振成像物质，所述栓塞材料组合物 中，不透X射线的物质和磁共振成像物质被生物相容性材料所包裹。其中，不透X射线的物质 为不透X射线的油状液体碘化油或碘苯酯中的一种或两种。这种包埋不透X射线物质的栓塞 剂结构可以实现栓塞剂的显影功能，但是这种物理的简单包埋有可能会出现不透X射线物 质的渗出，影响栓塞剂的生物安全性以及显影有效性。 专利CN201810764430介绍了一种用于血管内栓塞X线下可显影的载药微球及其制 备方法，该栓塞微球的组成材料为聚乙烯醇和聚丙烯酸，通过将微球在钡离子溶液中沉淀 得到钡沉淀聚合物微球。钡离子属于高密度金属元素，具有不透X射线的特点，因此经过钡 沉淀的聚合物微球能够实现栓塞材料的显影功能，同样，通过沉淀聚集的钡离子类似于物 5 CN 111569144 A 说　明　书 2/9 页 理包埋，在血液存在的条件下钡离子有可能游离渗出，影响栓塞剂的安全性。 专利CN201480024766描述了一种可成像栓塞微球，该微球为多羟基聚合物微球， 通过对微球表面的羟基进行活化改性，然后采用含碘化合物通过共价连接到聚合物微球， 从而制备出X射线下显影的栓塞微球。该方法通过对微球进行化学修饰制备出具有显影功 能的栓塞微球，同时含碘化合物与微球活性位点通过共价连接，避免了含碘化合物的渗出 风险。但是该方法存在操作步骤繁琐，微球活化处理过程在有机溶剂参与的条件下进行，由 于微球的网络结构性质，有机溶剂的渗透和清除比较困难，存在有机溶剂残留的风险，同时 由于这种网络位阻效应，可能影响到这种共价连接的反应活性，降低最终微球的显影性能。 因此，在实现具有显影功能的栓塞材料基础上，为满足更高的临床使用需求，需要 设计开发出更加安全可靠的产品。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是：提供一种在X射线下具有显影功能的可载药栓塞微 球的制备方法。 本发明要解决的另一个技术问题是：提供上述方法制备得到的具有显影功能的可 载药栓塞微球。 为实现上述目的，本发明采用以下技术方案： 一种在X射线下具有显影功能的可载药栓塞微球的制备方法，包括如下步骤： 步骤1：配制反相悬浮聚合油相 将油溶性的分散剂按照一定比例添加到油溶溶剂中，搅拌溶解形成均一油相； 步骤2：配制反相悬浮聚合体系水相 首先将带羟基的水溶性高分子聚合物配制成一定浓度的高分子水溶液；然后将含 碘的醇溶于水或者可以和水互溶的溶剂中形成含碘的醇溶液，向该溶液中添加含缩醛基官 能团的不饱和烃类化合物，搅拌均匀后，向溶液中滴加盐酸，通过羟基与缩醛官能团的反应 形成含碘的不饱和烃类化合物溶液，具体结构如图4所示；再然后将带有离子官能团的水溶 性单体、引发剂、单体交联剂按比例溶于水中配制成单体水溶液；最后将高分子水溶液、含 碘的不饱和烃类化合物溶液与单体水溶液混合搅拌均匀，形成均一水相。 步骤3：反向悬浮聚合 在搅拌条件下，向油相中缓慢滴加一定比例的水相溶液，形成油包水的反相悬浮 聚合体系，滴加完成后，将反应体系加热升温到预定的反应温度，继续向反应体系中滴加一 定量的含有醛基或缩醛基官能团的交联剂和催化剂，维持搅拌和加热状态，反应结束后停 止搅拌和加热，静置反应体系分层，分离油相，收集微球并反复清洗和净化筛分，即得到不 同粒径分布的可显影载药栓塞微球。 本发明的反应原理：带羟基的高分子聚合物进行交联反应的同时，含碘的不饱和 烃类化合物与带阴离子官能团的单体进行交联聚合；两组交联聚合同时在水相中发生，分 子链之间相互缠绕穿插，形成共混的微球体系。微球的交联共混结构见图5所示。 本发明所述反相悬浮聚合体系中，水相中带羟基的水溶性生物相容性高分子材料 为栓塞微球主体材料，与滴加的含有醛基或缩醛基官能团的交联剂发生交联反应；同时水 相中带离子官能团的水溶性单体、含碘的不饱和烃类化合物和单体交联剂在引发剂和催化 6 CN 111569144 A 说　明　书 3/9 页 剂的引发作用下发生交联反应；两组交联反应在水相中同时进行，形成的交联聚合物分子 链之间相互穿插混合，从而制备出一种在X射线下具有显影功能且可载药的栓塞微球。该方 案制备的可显影栓塞微球，一方面可以灵活控制含碘的不饱和烃类化合物的加入量来实现 微球的显影性，不会受制于位阻效应或者接枝效率的限制，从而影响最终微球的显影性；另 一方面该方案制备的微球为高分子聚合物，碘元素通过化学键结合在高分子链上，并非简 单的包埋，因此不会发出碘元素的析出、渗漏等问题。 具体的，所述步骤1的油溶性分散剂包括但不局限于司盘20、司盘80等司盘系列化 合物，吐温20、吐温80等吐温系列化合物，醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素等改性纤维素系列 化合物中的一种或几种的组合使用，优选吐温80、醋酸丁酸纤维素作为油溶性分散剂； 所述步骤1的油溶溶剂包括但不局限于液体石蜡、正庚烷等液态烷烃溶剂系列化 合物，乙酸乙酯、乙酸丁酯等有机溶剂中的一种或几种的组合使用，优选液体石蜡和乙酸丁 酯作为有机溶剂； 所述步骤1的分散剂在均一油相中的质量比例是0.5％～6％，优选比例是1％- 2％。 所述步骤2的生物相容性良好的水溶性高分子聚合物包括聚乙烯醇、聚乙二醇、明 胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素等改性纤维素或纤维素盐类、壳聚糖等多糖类中的一种或几 种的组合使用，优选水溶性高分子聚合物是聚乙烯醇、聚乙二醇、明胶； 所述步骤2所述水溶性高分子在均一水相中的质量比例为0.1％～20％，优选质量 比例为5％～15％； 所述步骤2的含碘的醇为同时包含羟基和碘元素的化合物，包括但不限于碘海醇、 碘帕醇、碘克沙醇和碘普洛胺等水溶性含碘的醇，三碘苯基醇、三碘苯甲醇等非水溶性含碘 的醇中的一种或几种的组合使用。优选含碘的醇为碘海醇、碘克沙醇、三碘苯甲醇； 所述步骤2的含碘的醇在均一水相中的质量比例为0.1％～20％，优选质量比例为 5％～15％； 所述步骤2的与水互溶的溶剂包括丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃等溶剂中的一种或 几种的组合使用，优选溶剂为二甲基亚砜； 所述步骤2的与水互溶的溶剂在均一水相中的质量比例为1％～35％，优选质量比 例为10％～25％； 所述步骤2的含缩醛基官能团的不饱和烃类化合物包括丙烯酰胺基乙醛二甲基缩 醛及其衍生物，优选丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛； 所述步骤2的含缩醛基官能团的不饱和烃类化合物与含碘的醇物质的量的比例为 1∶1～1∶3，优选物质的量比例为1∶2； 所述步骤2的浓盐酸滴加量为含碘的醇溶液的质量分数为0.1％～5％，优选质量 分数为1％～3％； 所述步骤2的带有离子官能团的水溶性单体包括但不限于丙烯酸、甲基丙烯酸等 带羧酸根和双键的羧酸化合物或者羧酸盐化合物，2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸等带有磺 酸根和双键的磺酸化合物或磺酸盐化合物，丙烯酰胺等带有铵离子和双键的化合物中的一 种或者几种的组合使用，优选水溶性单体为丙烯酸钠、2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸钠、丙 烯酰胺； 7 CN 111569144 A 说　明　书 4/9 页 所述步骤2的带有离子官能团的水溶性单体在均一水相溶液中的质量浓度为 0.1％～20％，优选质量比例为5％～15％； 所述步骤2的引发剂包括但不限于过硫酸铵、过硫酸钾等过硫酸盐，过氧化氢、水 溶偶氮引发剂中的一种或几种的组合使用，优选过硫酸铵和过硫酸钾； 所述步骤2的引发剂在均一水相溶液中的质量比例为0.5‰～5‰，优选质量比例 为1‰～3‰； 所述步骤2的单体交联剂为水溶性交联剂N，N-亚甲基双丙烯酰胺、二甲基丙烯酸 乙二醇酯、二乙烯三胺中的一种或者几种的组合使用，其在均一水相溶液中的质量比例为 0.1％～2％，优选质量比例为0.5％～1％。 所述步骤3的搅拌速度是50rpm～500rpm，优选搅拌速度为130rpm～350rpm； 所述步骤3的油水比是V水相/V油相＝1％～30％，优选油水比是V水相/V油相＝ 15％～25％； 所述步骤3的催化剂为四甲基乙二胺，其用量与水相质量比为0.05％～1％，优选 质量比例为0.1％～0.5％； 所述步骤3的反应温度为40℃～80℃，优选反应温度是50℃～65℃； 所述步骤3的含有醛基或缩醛基官能团的交联剂包括但不限于乙二醛、戊二醛、氨 基乙醛二甲基缩醛、丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛等醛类或缩醛类化合物中的一种或几种的 组合使用，优选交联剂为戊二醛、丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛； 所述步骤3的含有醛基或缩醛基官能团的交联剂在反应过程中的持续添加方式为 持续滴加，交联剂总添加量为水溶性高分子聚合物质量的0.1％～20％，优选1％～10％； 所述步骤3的质子酸为水溶液中可以电离出氢离子的酸性物质，包括但不限于盐 酸、硝酸、硫酸、冰醋酸中的一种或几种组合使用，优选质子酸为盐酸、冰醋酸； 所述步骤3的反应时间为3～10h，优选反应时间为4～7h； 所述步骤3的可显影载药栓塞微球的粒径为50～1200μm。 一种在X射线下具有显影功能的可载药栓塞微球，采用上述任意一种方法制备得 到。 所述栓塞微球的粒径为50～1200μm。经分筛可得到以下6种规格的栓塞微球：50～ 150μm，100～300μm，300～500μm，500～700μm，700～900μm，900～1200μm。 该微球除了满足目前已上市栓塞微球的压缩弹性、可载药等性能外，还应在X射线 透视下具有自显影成像性能，能够满足临床上对栓塞材料的追踪和定位要求。 本发明的优点如下： (1)显影性好：可以灵活控制碘化物在合成反应过程中的加入量，无位阻效应或接 枝程度限制等问题，反应更充分，碘元素在微球中能够均匀分布，在X射线透视下能够形成 完整清晰的显影图像； (2)安全性高：采用能溶于水或者能溶于与水混溶的溶剂的含碘的醇作为不透X射 线物质，避免了重金属元素的使用，避免了额外加入有机溶剂或者加入有毒、难去除的有机 溶剂带来的安全性风险。本公开中的碘元素与高分子聚合物通过化学键结合，化学键的结 合稳定性远高于