技术摘要：
本发明实施方案涉及嵌合抗原受体(CAR)修饰的细胞以及显性失活形式的PD‑1，其中该显性失活的PD‑1缺乏用于PD‑1/PDL1信号转导的功能性胞内结构域，所述嵌合抗原受体(CAR)包括抗原结合域、跨膜域、共刺激域和CD3 zeta域。
背景技术：
在免疫治疗中，有效的T细胞反应在对抗感染和癌症中发挥重要作用。有报道称， 在免疫治疗中，PD1/PDL1信号可能会抑制T细胞的功能；因此，阻断PD1/PDL1信号可能会增 强T细胞的反应。然而，体内T细胞中PD-1或其他此类分子的敲除或遗传性缺失可能通过阻 止细胞再编程而影响T细胞疗法的长期疗效，从而产生负面影响。因此，需要一种方式来调 控T细胞中PD-1或其他类似分子的敲除或遗传性缺失。
技术实现要素：
技术方案 实施方案涉及修饰的细胞，该修饰细胞表达显性失活形式的抑制性免疫检查点分 子或受体，其表达受诱导基因表达系统调控。 一种核酸，其包含编码激活的T细胞核因子(NFAT)的启动子的多核苷酸，该多核苷 酸与编码显性失活的编程性死亡1(PD-1)的多核苷酸可操作地相连。 优选地，其中编码NFAT启动子的多核苷酸包含SEQ ID NO：25的序列。 优选地，其中所述核酸包含SEQ ID NO：26、27、28或29中的至少一个序列。 优选地，其中编码显性失活的PD-1的多核苷酸包含编码SEQ ID NO：2-8、10-17、 18-20、23或24中的至少一个的序列。 优选地，其中编码显性失活的PD-1的多核苷酸包含SEQ ID NO：21或22的序列。 一种修饰细胞，其包含如前所述的核酸。 优选地，所述的修饰细胞，其包含修饰的T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)。 优选地，所述的修饰细胞，其中所述TCR来源自患者中自发发生的肿瘤特异性T细 胞，其中所述TCR结合包含CEA，gp100，MART-1，p53，MAGE-A3或NY的肿瘤抗原；其中TCR包含 TCRγ链、TCRδ链或TCRα和TCRβ链，或以上的组合； 优选地，所述的修饰细胞，其中所述CAR包含抗原结合结构域，跨膜结构域和细胞 内结构域。 优选地，所述的修饰细胞，其中所述抗原结合结构域与TSHR，CD19，CD123，CD22， CD30，CD171，CS-1，CLL-1，CD33，EGFRvIII，GD2，GD3，BCMA，Tn Ag，PSMA，ROR1，FLT3，FAP， TAG72，CD38，CD44v6，CEA，EPCAM，B7H3，KIT，IL-13Ra2，间皮素，IL-11Ra，PSCA，PRSS21， VEGFR2，LewisY，CD24，PDGFR-beta，SSEA-4，CD20，叶酸受体α，ERBB2(Her2/neu)，MUC1， EGFR，NCAM，Prostase，PAP，ELF2M，Ephrin B2，IGF-1受体，CAIX，LMP2，gp100，bcr-abl，酪氨 酸酶，EphA2，岩藻糖基GM1，sLe，GM3，TGS5，HMWMAA，邻乙酰基GD2，叶酸受体β，TEM1/CD248， TEM7R，CLDN6，GPRC5D，CXORF61，CD97，CD179a，ALK，聚唾液酸，PLAC1，GloboH，NY-BR-1， 4 CN 111607596 A 说 明 书 2/23 页 UPK2，HAVCR1，ADRB3，PANX3，GPR20，LY6K，OR51E2，TARP，WT1，NY-ESO-1，LAGE-1a，MAGE-A1， legumain，HPV E6，E7，MAGE A1，ETV6-AML，精子蛋白17XAGE1，Tie 2，MAD-CT-1，MAD-CT-2， Fos相关抗原1，p53，p53突变体，脯氨酸，survivin和端粒酶，PCTA-1/Galectin 8，MelanA/ MART1，Ras突变体，hTERT，肉瘤重新分配断点，ML-IAP，ERG(TMPRSS2ETS融合基因)，NA17， PAX3，雄激素受体，细胞周期蛋白B1，MYCN，RhoC，TRP-2，CYP1B1，BORIS，SART3，PAX5，OY- TES1，LCK，AKAP-4，SSX2，RAGE-1，人类端粒酶逆转录酶，RU1，RU2，肠羧基酯酶，mut hsp70- 2，CD79a，CD79b，CD72，LAIR1，FCAR，LILRA2，CD300LF，CLEC12A，BST2，EMR2，LY75，GPC3， FCRL5或IGLL1抗原结合； 优选地，所述的修饰细胞，其中所述细胞内结构域包含共刺激信号结构域，或初级 信号结构域和共刺激信号结构域；其中所述共刺激信号结构域包含蛋白质的信号结构域， 所述蛋白质包含CD27，CD28，4-1BB(CD137)，OX40，CD30，CD40，PD-1，ICOS，淋巴细胞功能相 关抗原1(LFA-1)，CD2，CD7，LIGHT，NKG2C，B7-H3，CD83，CDS，ICAM-1，GITR，BAFFR，HVEM (LIGHTR)，SLAMF7，NKp80(KLRF1)，CD160，CD19，CD4，CD8alpha，CD8beta，IL2R beta，IL2R γ，IL7R alpha，ITGA4，VLA1，CD49a，ITGA4，IA4，CD49D，ITGA6，VLA-6，CD49f，ITGAD，CD11d， ITGAE，CD103，ITGAL，CD11a，LFA-1，ITGAM，CD11b，ITGAX，CD11c，ITGB1，CD29，ITGB2，CD18， LFA-1，ITGB7，TNFR2，TRANCE/RANKL，DNAM1(CD226)，SLAMF4(CD244、2B4)，CD84，CD96(触 觉)，CEACAM1，CRTAM，Ly9(CD229)，CD160(BY55)，PSGL1，CD100(SEMA4D)，CD69，SLAMF6(NTB- A，Ly108)，SLAM(SLAMF1，CD150，IPO-3)，BLAME(SLAMF8)，SELLPG(CD1 62)，LTBR，LAT，GADS， SLP-76，PAG/Cbp，NKp44，NKp30，NKp46或NKG2D。 优选地，所述修饰细胞是T细胞或NK细胞。 本
