技术摘要：
本发明涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，该方法以环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应制备化合物b，再经闭环制备化合物c,化合物c与酰卤或卤代烃反应制备化合物d，化合物d由NaBH4还原制备化合物e，然后水解制备目标产物环丙基甲醛。本发明所述合成新方法，原料易 全部
背景技术：
环丙基甲醛一种用途广泛的三元环小分子医药中间体，其与其他三元环小分子， 如环丙基溴﹑环丙基乙炔﹑环丙基甲酰氯﹑环丙基乙酸等是药物分子中引入环丙基基团的常 用试剂；抗艾滋病药物依法韦仑药物分子的三元环结构即是由环丙基甲醛，环丙基乙炔引 入。 已报道的环丙基甲醛的合成方法主要有： 1.环丙基甲醇氧化制环丙基甲醛，方程式如下： 氧化剂通常采用Na2Cr2O7体系，TEMPO/ NaClO体系，KMnO4体系，MnO2体系等，氧化工艺 放热剧烈，有很大的安全隐患，同时工艺产生大量重金属废水，不是国家倡导的绿色环保工 艺。 2.2-羟基环丁酮由LiAlH4首先制备1,2-环丁二醇，再脱水制得环丙基甲醛，方程 式如下： 该路线原料2-羟基环丁酮及其稀缺，且合成难度很大，有很多局限性。 3.环丙基甲酰氯直接还原制环丙基甲醛，方程式如下： 文献报道采用的还原剂主要有：三(叔丁氧基)氢化铝锂(LTBA)，NaBH4，LiAlH4等，这几 种还原条件往往需要较低的反应温度，甚至达到-70℃，要求比较苛刻，而且还原的程度很 难只停留在醛的程度，会进一步还原为环丙基甲醇。 综上所述，目前公开的环丙基甲醛的合成方法，都具有不同的缺陷，所以目前国内 环丙基甲醛产量很小且供不应求，迫切的需要一条可适应工业化生产的新方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种环丙基甲醛的合成新方法。 4 CN 111574343 A 说 明 书 2/3 页 本发明采用如下合成路线实现： 本发明采用环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应,在缚酸剂存在的条件下制 备化合物b；化合物b在Lewis酸（路易斯酸）催化作用下，闭环得到恶唑啉环中间体化合物c； 化合物c与酰卤或卤代烃成盐制备化合物d；化合物d由NaBH4加氢还原制备化合物e，一锅同 步水解得到目标产物环丙基甲醛。 【实施例】 实施例1 ： 步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，三乙胺102g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴，控温0- 5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h。反应结束， 过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品126g。 步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品126g，醋酸锌2g，二氯乙烷200ml，升温回流分 水，分水完毕反应0.5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品105g，收率。 步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品105g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有乙 酰氯74g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得170g化合物c。 步骤4：四口瓶中分别加入170g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃， 分批加入8.5g NaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无 机相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯 甲烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛54g，总收率77％。 实施例2： 步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，二甲氨基吡啶125g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴， 控温0-5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h；反应 结束，过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品122g。 步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品122g，三氟化硼乙醚1.5g，二氯乙烷200ml，升温 回流分水，分水完毕反应0 .5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品 102.5g。 步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品102.5g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有 氯化苄120g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得168g化合物c。 步骤4：四口瓶中分别加入168g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃， 5 CN 111574343 A 说 明 书 3/3 页 分批加入9g NaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无机 相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯甲 烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛53g，总收率75.5％。 6
本发明涉及一种环丙基甲醛的合成新方法，该方法以环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应制备化合物b，再经闭环制备化合物c,化合物c与酰卤或卤代烃反应制备化合物d，化合物d由NaBH4还原制备化合物e，然后水解制备目标产物环丙基甲醛。本发明所述合成新方法，原料易 全部
背景技术：
环丙基甲醛一种用途广泛的三元环小分子医药中间体，其与其他三元环小分子， 如环丙基溴﹑环丙基乙炔﹑环丙基甲酰氯﹑环丙基乙酸等是药物分子中引入环丙基基团的常 用试剂；抗艾滋病药物依法韦仑药物分子的三元环结构即是由环丙基甲醛，环丙基乙炔引 入。 已报道的环丙基甲醛的合成方法主要有： 1.环丙基甲醇氧化制环丙基甲醛，方程式如下： 氧化剂通常采用Na2Cr2O7体系，TEMPO/ NaClO体系，KMnO4体系，MnO2体系等，氧化工艺 放热剧烈，有很大的安全隐患，同时工艺产生大量重金属废水，不是国家倡导的绿色环保工 艺。 2.2-羟基环丁酮由LiAlH4首先制备1,2-环丁二醇，再脱水制得环丙基甲醛，方程 式如下： 该路线原料2-羟基环丁酮及其稀缺，且合成难度很大，有很多局限性。 3.环丙基甲酰氯直接还原制环丙基甲醛，方程式如下： 文献报道采用的还原剂主要有：三(叔丁氧基)氢化铝锂(LTBA)，NaBH4，LiAlH4等，这几 种还原条件往往需要较低的反应温度，甚至达到-70℃，要求比较苛刻，而且还原的程度很 难只停留在醛的程度，会进一步还原为环丙基甲醇。 综上所述，目前公开的环丙基甲醛的合成方法，都具有不同的缺陷，所以目前国内 环丙基甲醛产量很小且供不应求，迫切的需要一条可适应工业化生产的新方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种环丙基甲醛的合成新方法。 4 CN 111574343 A 说 明 书 2/3 页 本发明采用如下合成路线实现： 本发明采用环丙基甲酰氯为起始原料，首先与乙醇胺反应,在缚酸剂存在的条件下制 备化合物b；化合物b在Lewis酸（路易斯酸）催化作用下，闭环得到恶唑啉环中间体化合物c； 化合物c与酰卤或卤代烃成盐制备化合物d；化合物d由NaBH4加氢还原制备化合物e，一锅同 步水解得到目标产物环丙基甲醛。 【实施例】 实施例1 ： 步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，三乙胺102g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴，控温0- 5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h。反应结束， 过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品126g。 步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品126g，醋酸锌2g，二氯乙烷200ml，升温回流分 水，分水完毕反应0.5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品105g，收率。 步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品105g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有乙 酰氯74g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得170g化合物c。 步骤4：四口瓶中分别加入170g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃， 分批加入8.5g NaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无 机相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯 甲烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛54g，总收率77％。 实施例2： 步骤1：四口瓶中依次加入乙醇胺61g，二甲氨基吡啶125g，二氯甲烷80ml，置于冰水浴， 控温0-5℃，滴加含有环丙基甲酰氯105g的二氯甲烷溶液210g，滴加完毕，保温反应1h；反应 结束，过滤，母液旋蒸掉二氯甲烷，再次过滤除盐，得到无色透明液体化合物a粗品122g。 步骤2：四口瓶中加入化合物a粗品122g，三氟化硼乙醚1.5g，二氯乙烷200ml，升温 回流分水，分水完毕反应0 .5h；反应结束，蒸出二氯乙烷，得淡黄色液体化合物b粗品 102.5g。 步骤3：四口瓶中加入化合物c粗品102.5g，二氯甲烷80ml，控温20-30℃，滴加含有 氯化苄120g的二氯甲烷溶液140g，滴加完毕，搅拌半小时；过滤干燥后得168g化合物c。 步骤4：四口瓶中分别加入168g化合物c，二氯甲烷100ml，搅拌条件下，控温0-5℃， 5 CN 111574343 A 说 明 书 3/3 页 分批加入9g NaBH4，加完反应2h，缓慢滴入200ml清水，控温0-10℃。充分搅拌后，分液，无机 相用一定量二氯甲烷萃取后，合并有机层料液，采用φ25*20玻璃填料柱，分馏蒸出二氯甲 烷后，继续蒸馏收集100℃左右馏分，得目标产物环丙基甲醛53g，总收率75.5％。 6
