技术摘要：
本发明涉及一种地奥司明及组合物在制备抗肥胖的产品方面中的应用。地奥司明提取分离方法简单，成本较低，由于食源性物质其毒副作用小，因此，地奥司明或其组合物作为制备抗肥胖的功能性食品、保健品和药品方面的应用具有巨大市场潜力。
背景技术：
地奥司明是一个已上市药物，“老药新用”是新药发现一个重要途径。此外，地奥司 明作为一种来源于天然柑橘类植物(如橙皮苷和柠檬皮)或菊花的黄酮类化合物提取合成 简单且易得，既可从天然植物大量提取，也可以经天然产物橙皮苷半合成得到。近年来研究 发现，地奥司明具有多种生物活性，如抗休克、抗凋亡、抗肿瘤及抗糖尿病等。例如，地奥司 明能够减轻糖尿病大鼠肝脏糖异生和降低高血糖，地奥司明也对改善糖尿病大鼠的糖尿病 并发症和氧化应激有着积极的作用，新型锌和地奥司明复合物有着维护糖尿病大鼠的葡萄 糖稳态的活性。 随着经济的快速增长和西方化饮食的流行，肥胖代谢综合症在全球迅速流行，发 病率攀升和发病年龄日趋年轻化让肥胖病变成一个不得不面对严峻的问题。肥胖是由于饮 食过量、缺乏运动和神经递质等综合因素造成的疾病。为了改善肥胖危险与影响，已上市了 大量的抗肥胖药物治疗，但是由于这些抗肥胖药物在治疗过程中涉及腹泻和呕吐等多种副 作用，从几乎没有副作用的天然产品中开发抗肥胖药物成为一个新方向。研究发现黄酮化 合物有着治疗肥胖的潜在活性。多酚化合物芦丁和槲皮素可用于治疗血脂异常引起的肥胖 症。枇杷和牛蒡植物对脂肪细胞和肥胖小鼠也有着减肥的活性。肥胖是一种与能量失衡有 关的疾病，AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine  5’-monophosphate(AMP)-activated  protein  kinase，AMPK)通路是一种关键的细胞能量传感器的通路。一旦AMPK通路被激活，抑制消耗 腺苷三磷酸的合成代谢过程，使细胞和机体能量得到平衡。越来越多的研究证明AMPK通路 可作为治疗代谢紊乱的潜在靶点，激活AMPK通路可以抑制细胞和脂肪组织中SREBP-1c、脂 肪酸和PPARγ的表达，减少脂肪生成而产生抗肥胖的活性作用。 通过检索，发现如下三篇与本发明专利申请相关的公开文献： 1、专利申请号CN105613828A，一种菊花减肥保健茶包，该专利公开是一种保健茶 包，该茶包具有菊花、山楂、柴胡、金银花、绿茶多种成分，减肥活性并不一定来源于菊花或 者菊花，该专利是茶包并不是水提物或醇提物。 2、期刊1：Veera sa my  G o pa la k ris hna等人，.Synthesis，Spectra l  Characterization，and  Biochemical  Evaluation  of  Antidiabetic  Properties  of  a  New  Zinc-Diosmin  Complex  Studied  in  High  Fat  Diet  Fed-Low  Dose  Streptozotocin  Induced  Experimental  Type  2  Diabetes  in  Rats.Biochem  Res  Int，2015，11，50829.该 研究论文研究了一种新的锌-地奥司明复合物在高脂饮食中喂养的2型糖尿病大鼠，具有改 善糖尿病大鼠的血糖稳态和提高胰岛素敏感性，用于治疗糖尿病，但与抗肥胖没有直接关 系。 3、期刊2：Chia-Chen  Hsu等，Diosmin，a  Citrus  Nutrient，Activates  3 CN 111544440 A 说　明　书 2/9 页 Imidazoline  Receptors  to  Alleviate  Blood  Glucose  and  Lipids  in  Type  1-Like  Diabetic  Rats，Nutrients，2017，9，684.该研究主要研究地奥司明对糖尿病大鼠血浆中β- 内啡肽(BER)和血糖的作用，发现地奥司明以剂量依赖的方式增加BER水平和改善高血糖。 该研究主要说明地奥司明降低血糖和血脂能力，并没有提及治疗肥胖的活性。 通过对比，本发明与上述公开文献存在本质的不同。
技术实现要素：
本发明目的在于克服现有技术中的不足之处，提供地奥司明及组合物在制备抗肥 胖的产品方面中的应用。 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是： 地奥司明在制备抗肥胖的产品方面中的应用。 而且，所述天然植物分子地奥司明的结构式： 而且，所述产品为功能性食品、保健品或药物。 一种包含地奥司明的能够治疗抗肥胖的天然植物分子组合物。 而且，其组成成分及重量份数为：地奥司明0.5-5份，和/或菊花水提物1-15份，和/ 或菊花醇提物1-15份。 而且，所述菊花水提物的制备方法为： 称取菊花，粉碎，加入水，菊花∶水的体积比为1∶1-1∶5，浸泡4-8小时，80-120℃浸 提6-10小时，过滤，收集水层，水层冻干，获得菊花水提物； 所述菊花醇提物的制备方法为： 称取菊花，粉碎，加入95％的乙醇水溶液，菊花∶乙醇水溶液的体积比为1∶10-1∶ 40，回流浸提3-5小时，过滤，收集乙醇层，蒸干，获得菊花醇提物。 而且，所述天然植物分子组合物的制备方法为： 将地奥司明与菊花水提物，或地奥司明与菊花醇提物，或地奥司明与菊花水提物 和菊花醇提物按重量份数混合均匀，即得。 如上所述的地奥司明组合物在用于制备抗肥胖的产品方面中的应用。 而且，所述产品为功能性食品、保健品或药物。 本发明取得的优点和积极效果为： 1、本发明提供了一种地奥司明及其组合物在抗肥胖方面的应用研究，且尚无关于 地奥司明或其组合物用于治疗抗肥胖疾病的报道。地奥司明提取分离或其合成方法简单， 成本较低，由于食源性物质其毒副作用小，因此，地奥司明或其组合物作为制备抗肥胖的功 能性食品、保健品和药品方面的应用具有巨大市场潜力。 2、本发明提供地奥司明或其与菊花组合物具有治疗抗肥胖的活性，制成相应制剂 易于质量控制，具有食源性毒副作用小的特点，可在功能性食品、保健品和药品中应用，用 于治疗抗肥胖的相关疾病。 4 CN 111544440 A 说　明　书 3/9 页 3、本发明公开了地奥司明及其组合物对抗肥胖具有良好的治疗效果，小鼠体内活 性评价结果表明，地奥司明及其组合物能够明显降低肥胖小鼠的体重，抑制了附睾、肾周、 肠粘膜白色脂肪的生成以及肝脏、肾脏和脾脏脏器指数的升高。体外细胞水平评价结果也 表明，地奥司明及其组合物均具有缓解HepG2细胞、3T3-L1脂肪细胞中脂质堆积、抑制细胞 内甘油三酯含量以及激活AMPK通路等活性。因此，地奥司明及其组合物可以用作治疗抗肥 胖的功能性食品、保健品或药物，具有巨大市场潜力。 附图说明 图1为本发明中地奥司明及其组合物对肥胖小鼠体重的影响图(A)0-27天体重变 化曲线图；(B)第27天体重的比较。其中，Diosmin为地奥司明(400mg/kg)，DMZH1为地奥司明 (150mg/kg) 菊花水提物(250mg/kg)，DMZH2为地奥司明(150mg/kg) 菊花醇提物(250mg/ kg)，DMZH3为地奥司明(150mg/kg) 菊花水提物(125mg/kg) 菊花醇提物(150mg/kg)：L- carnitine为左旋肉碱(400mg/kg) 图2为本发明中对白色脂肪组织的影响图(A)对各部分白色脂肪组织重量的影响； (B)对附睾、肾周白色脂肪形态学上的影响。其中，Diosmin为地奥司明(400mg/kg)，DMZH1为 地奥司明(150mg/kg) 菊花水提物(250mg/kg)，DMZH2为地奥司明(150mg/kg) 菊花醇提物 (250mg/kg)，DMZH3为地奥司明(150mg/kg) 菊花水提物(125mg/kg) 菊花醇提物(150mg/ kg)；L-carnitine为左旋肉碱(400mg/kg)。 图3为本发明中地奥司明及其组合物对HepG2细胞模型脂质沉积的影响图(A)对 HepG2细胞内脂含量的影响；(B)对HepG2细胞内甘油三脂含量的影响作用；(C)对细胞内脂 含量的荧光染色图。其中，Diosmin为地奥司明(20μM)，DMZH1为地奥司明(10μM) 菊花水提 物(10μM)，DMZH2为地奥司明(10μM) 菊花醇提物(10μM)，DMZH3为地奥司明(10μM) 菊花水 提物(5μM) 菊花醇提物(5μM)，lovastatin为洛伐他汀(20μM)；*P＜0.1，**P＜0.01，***P＜ 0.001对比于模型组； 图4为本发明中地奥司明及其组合物对3T3-L1细胞模型脂质沉积的影响图(A)对 3T3-L1前脂肪细胞内脂含量的影响；(B)对3T3-L1成熟脂肪细胞内脂含量的影响；(C)对 3T3-L1成熟脂肪细胞内甘油三脂含量的影响作用。其中，Diosmin为地奥司明(20μM)，DMZH1 为地奥司明(10μM) 菊花水提物(10μM)，DMZH2为地奥司明(10μM) 菊花醇提物(10μM)， DMZH3为地奥司明(10μM) 菊花水提物(5μM) 菊花醇提物(5μM)，lovastatin为洛伐他汀(20 μM)；*P＜0.1，**P＜0.01，***P＜0.001对比于模型组； 图5为本发明中地奥司明及其组合物对HepG2细胞AMPK通路的影响图；(A)对HepG2 细胞AMPK通路的影响；(B)灰度分析。其中，Diosmin为地奥司明(20μM)，DMZH1为地奥司明 (10μM) 菊花水提物(10μM)，DMZH2为地奥司明(10μM) 菊花醇提物(10μM)，DMZH3为地奥司 明(10μM) 菊花水提物(5μM) 菊花醇提物(5μM)，AICAR(250μM)；*P＜0.1，**P＜0.01，***P ＜0.001对比于模型组； 图6为本发明中地奥司明及其组合物对3T3-L1细胞AMPK通路的影响图；(A)对3T3- L1前脂肪细胞AMPK通路的影响；(B)对3T3-L1前脂肪细胞的灰度分析；(C)对3T3-L1成熟脂 肪细胞AMPK通路的影响；(D)对3T3-L1成熟脂肪细胞的灰度分析；其中，Diosmin为地奥司明 (20μM)，DMZH1为地奥司明(10μM) 菊花水提物(10μM)，DMZH2为地奥司明(10μM) 菊花醇提 5 CN 111544440 A 说　明　书 4/9 页 物(10μM)，DMZH3为地奥司明(10μM) 菊花水提物(5μM) 菊花醇提物(5μM)，AICAR(250μM)；* P＜0.1，**P＜0.01，***P＜0.001对比于模型组；