技术摘要：
本发明揭示了一种奥德司他(Osilodrostat)的制备方法。该方法以4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈为原料，依次经过环合、氧化、溴代、维蒂希和催化氢化等基本单元反应，生成目标产物奥德司他。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为的工业化生产提供 全部
背景技术：
奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征 的药物。该 药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲 和美 国上市，商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂，可直接阻断 肾上腺 皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请 人在此将 其音译为“奥德司他”。 奥德司他的化学名为：4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟- 苯腈。 国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成 方 法。其合成路线为： 通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合，再通过苄基碳上的甲 酰化 反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换，实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的 闭环，继 而通过羧酸酯的水解和脱羧，得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性 柱层析分离 得到4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈，即奥德司 4 CN 111592546 A 说 明 书 2/5 页 他。 上述文献还报道了两个中间体A和B的合成路线为： 分析上述合成路线，其合成设计比较新颖，采用的反应大多属于基本单元反应，可 以实 现目标产物的制备。但该方法也存在反应步骤较多和总收率偏低等缺陷外，尤其是通 过HPLC 手性柱层析的分离方法来获得手性目标产物，不同程度地限制了该产品的工业化 生产。 因此，寻求新的手性引入方法，采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路线和 方法 来实现奥德司他的制备，对于该原料药的迅速工业化和经济技术发展具有非常重要 的现实意 义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的奥 德司他(Osilodrostat)的制备方法，即通过含有手性中心的已知化合物为起始原 料，通过该手性 中心的引入和相关官能团的变化，实现目标产物的制备。该制备方法原料 易得，反应温和， 工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的 经济技术的发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种奥德司他(I)的制备 方法， 该方法包括步骤：用4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)在1,3-二羟基 丙酮二聚体、 硫氰化钾和双氧水的作用下发生环合反应生成4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪 唑-1-基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(III)；所述4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2- 羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)经氧化反 应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(IV)；所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑 -1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈 (IV)与溴代剂发生溴代反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2- 溴-乙基]-3-氟-苯 腈(V)；所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)发生分子内 维 蒂希反应(Intramolecular Wittig Reaction)生成4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5- 基]-3-氟-苯腈 (VI)；所述4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)经过催 5 CN 111592546 A 说 明 书 3/5 页 化氢化反应生成奥德司他(I)。 反应路线示意如下： 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述环合反应原料4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)与1,3-二羟基 丙酮二聚体、硫 氰化钾和双氧水的投料摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:2～4，优选1:1:1: 3。 所述环合反应溶剂为乙腈和水，其体积比为2:1。 所述氧化反应的氧化剂为二氧化锰，其原料4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1- 基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(III)与氧化剂二氧化锰的投料摩尔比为1:1～5，优选1:1～ 3。 所述氧化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧 六环， 优选二氧六环。 所述氧化反应的反应温度为60～120℃，优选80℃。 所述溴代反应的溴代剂为溴化氢、溴化钠、三溴化磷或液溴，优选溴化钠。 所述溴代反应的原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈 (IV)与溴代剂的 投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.2。 所述溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六 环，优 选二氧六环。 所述溴代反应的温度为70～130℃，优选90℃。 所述维蒂希反应原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈 (V)、三苯基膦和 氢化钠的投料摩尔比1:1.0～1.3:1～3，优选1:1.1:3。 所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭，更优 选10％ 钯炭。 所述催化氢化反应催化剂10％钯炭与原料4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5- 基]-3-氟-苯腈(VI) 的投料重量百分比为1～10％，优选5％。 所述催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷，优 选 甲醇。 所述催化氢化反应的反应温度为0～60℃，优选30～40℃。 有益效果 6 CN 111592546 A 说 明 书 4/5 页 本发明揭示了一种奥德司他的制备方法，以包含手性中心的中间体4-[(1R)-1-氨 基-2-羟 基乙基]-3-氟-苯腈为原料，经环合、氧化、溴代、维蒂希以及催化氢化等十分经典 和公知的 单元反应，方便地获得目标产物。尤其是该方法通过原料中的手性引入，解决了 只能通过手 性液相分离来获得手性目标产物的弊端，使其在整个制备过程条件温和，安全 环保，特别有 利于工业化生产。
本发明揭示了一种奥德司他(Osilodrostat)的制备方法。该方法以4‑[(1R)‑1‑氨基‑2‑羟基乙基]‑3‑氟‑苯腈为原料，依次经过环合、氧化、溴代、维蒂希和催化氢化等基本单元反应，生成目标产物奥德司他。该制备方法工艺简洁，条件温和，安全环保，为的工业化生产提供 全部
背景技术：
奥德司他(Osilodrostat)是由诺华和Recordati共同开发的一种治疗库欣综合征 的药物。该 药分别于2020年1月15日和2020年3月6日获得欧盟EMA和美国FDA的批准在欧洲 和美 国上市，商品名为Isturisa。奥德司他是FDA批准的首个11-β羟化酶抑剂，可直接阻断 肾上腺 皮质醇合成。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申请 人在此将 其音译为“奥德司他”。 奥德司他的化学名为：4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟- 苯腈。 国际专利WO2007024945A1和WO2016109361A1报道了奥德司他及其类似物的合成 方 法。其合成路线为： 通过中间体A和B之间的取代反应将取代苯环与咪唑相结合，再通过苄基碳上的甲 酰化 反应以及咪唑侧链上羟基的一系列官能团转换，实现碱性条件下的咪唑并吡咯环的 闭环，继 而通过羧酸酯的水解和脱羧，得到目标产物的消旋体。该消旋产物经过HPLC手性 柱层析分离 得到4-[(5R)-6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈，即奥德司 4 CN 111592546 A 说 明 书 2/5 页 他。 上述文献还报道了两个中间体A和B的合成路线为： 分析上述合成路线，其合成设计比较新颖，采用的反应大多属于基本单元反应，可 以实 现目标产物的制备。但该方法也存在反应步骤较多和总收率偏低等缺陷外，尤其是通 过HPLC 手性柱层析的分离方法来获得手性目标产物，不同程度地限制了该产品的工业化 生产。 因此，寻求新的手性引入方法，采用一种经济、环保、绿色和可替代的工艺路线和 方法 来实现奥德司他的制备，对于该原料药的迅速工业化和经济技术发展具有非常重要 的现实意 义。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种改 进的奥 德司他(Osilodrostat)的制备方法，即通过含有手性中心的已知化合物为起始原 料，通过该手性 中心的引入和相关官能团的变化，实现目标产物的制备。该制备方法原料 易得，反应温和， 工艺简洁，经济环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的 经济技术的发展。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种奥德司他(I)的制备 方法， 该方法包括步骤：用4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)在1,3-二羟基 丙酮二聚体、 硫氰化钾和双氧水的作用下发生环合反应生成4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪 唑-1-基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(III)；所述4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1-基)-2- 羟基乙基]-3-氟-苯腈(III)经氧化反 应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(IV)；所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑 -1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈 (IV)与溴代剂发生溴代反应生成4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2- 溴-乙基]-3-氟-苯 腈(V)；所述4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈(V)发生分子内 维 蒂希反应(Intramolecular Wittig Reaction)生成4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5- 基]-3-氟-苯腈 (VI)；所述4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5-基]-3-氟-苯腈(VI)经过催 5 CN 111592546 A 说 明 书 3/5 页 化氢化反应生成奥德司他(I)。 反应路线示意如下： 此外，本发明还提供如下附属技术方案： 所述环合反应原料4-[(1R)-1-氨基-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈(II)与1,3-二羟基 丙酮二聚体、硫 氰化钾和双氧水的投料摩尔比为1:1.0～1.2:1.0～1.2:2～4，优选1:1:1: 3。 所述环合反应溶剂为乙腈和水，其体积比为2:1。 所述氧化反应的氧化剂为二氧化锰，其原料4-[(1R)-(2-羟基甲基-1H-咪唑-1- 基)-2-羟基乙 基]-3-氟-苯腈(III)与氧化剂二氧化锰的投料摩尔比为1:1～5，优选1:1～ 3。 所述氧化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧 六环， 优选二氧六环。 所述氧化反应的反应温度为60～120℃，优选80℃。 所述溴代反应的溴代剂为溴化氢、溴化钠、三溴化磷或液溴，优选溴化钠。 所述溴代反应的原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-羟基乙基]-3-氟-苯腈 (IV)与溴代剂的 投料摩尔比为1:1～1.5，优选1:1.2。 所述溴代反应的溶剂为四氢呋喃、乙腈、二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或二氧六 环，优 选二氧六环。 所述溴代反应的温度为70～130℃，优选90℃。 所述维蒂希反应原料4-[(1R)-(2-醛基-1H-咪唑-1-基)-2-溴-乙基]-3-氟-苯腈 (V)、三苯基膦和 氢化钠的投料摩尔比1:1.0～1.3:1～3，优选1:1.1:3。 所述催化氢化反应的催化剂为钯炭、雷尼镍、氢氧化钯炭或铂炭，优选钯炭，更优 选10％ 钯炭。 所述催化氢化反应催化剂10％钯炭与原料4-[(5R)-5H-吡咯并[1,2-c]咪唑-5- 基]-3-氟-苯腈(VI) 的投料重量百分比为1～10％，优选5％。 所述催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃或二氯甲烷，优 选 甲醇。 所述催化氢化反应的反应温度为0～60℃，优选30～40℃。 有益效果 6 CN 111592546 A 说 明 书 4/5 页 本发明揭示了一种奥德司他的制备方法，以包含手性中心的中间体4-[(1R)-1-氨 基-2-羟 基乙基]-3-氟-苯腈为原料，经环合、氧化、溴代、维蒂希以及催化氢化等十分经典 和公知的 单元反应，方便地获得目标产物。尤其是该方法通过原料中的手性引入，解决了 只能通过手 性液相分离来获得手性目标产物的弊端，使其在整个制备过程条件温和，安全 环保，特别有 利于工业化生产。
