技术摘要：
本发明提供了一种取代的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的芳香稠合环衍生物为式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明化合物和组合物可用于治疗多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病 全部
背景技术：
蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的酶。这 些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起作用，所述分子开关在各种生物过程中其关键 作用，例如控制细胞生长、代谢、肿瘤微环境(例如VEGFR)、分化和凋亡。已经在几种疾病状 态中观察到异常、过度或更一般地是不适合的PK活性，包括恶性增殖性疾患，例如髓质甲状 腺癌(MTC)和其它人体恶性肿瘤的功能突变、急性髓性白血病(AML)的FLT3中的ITD(内衔接 重复)-突变、胃肠道间质瘤(GIST)的c-Kit突变和慢性髓性白血病(CML)的BCR-ABL重排的 RET获得。此外，酪氨酸激酶(例如TrkA、TrkB、TrkC和RET)的活化和/或超表达引起的癌症。 许多酪氨酸激酶彼此同源：抑制一种酪氨酸激酶还能够产生对其它酪氨酸激酶的一定抑制 活性。例如，伊马替尼已经用作治疗剂，其不仅用于CML患者(基于抑制BCR-ABL激酶)，而且 用于GIST癌症患者(基于抑制c-Kit激酶)。下面简要地描述了用于癌症疗法的几种靶标及 其牵涉的问题。 RET RET(Rearranged during transfection，转染期重排)属于受体酪氨酸激酶蛋白 家族，是细胞生长和分化传到信号的细胞表面分子。RET基因突变或RET基因融合被鉴定为 某些癌症的驱动因素。RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为2％，在甲状腺乳头状 癌(Papillary Thyroid Cancers，PTCs)中的发生率为10％～20％，最常见的融合伴侣包括 KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancers，MTCs))中的发生率为60％左右，最常见的突变位点是M918T。RET抑制剂抗性突变 包括但不限于氨基酸位置804(V804M，V804L，V804E)，氨基酸位置805(E805K)，氨基酸位置 806(Y806C，Y806E)。 TRK Trk(Tropomyosin-related kinase，原肌球蛋白-相关激酶)是由称为神经营养因 子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成 员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(1)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(2)可激 活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT4/5，和(3)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织 中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关。文献也显示Trk的过度表达、激 活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、 胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、胰 腺癌、大细胞神经内分泌瘤和结肠直肠癌。此外，已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在 治疗疼痛和炎性疾病的多种临床前动物模型中有效。 FLT3 6 CN 111574521 A 说 明 书 2/53 页 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3，FMS-样酪氨酸激酶3)属于III类受体酪氨酸 激酶家族的激酶蛋白质。FLT3是在调节正常血细胞生成中起作用且在白血病胚细胞中过表 达的受体酪氨酸激酶。FLT3基因中的突变以30％的AML病例为特征。FLT3内衔接重复(ITD) 突变(占约23％的AML病例)与特别差的预后相关。在诊断时在包含约7％的病例中发现的 FLT3/D835点突变的预后牵涉问题尚未得到确立。抑制FLT3及其突变可能是有利的。 c-Kit c-KIT(又称CD117)是由逆转录病毒原癌基因c-kit编码的一类具有酪氨酸激酶活 性的跨膜受体蛋白。c-KIT激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。c-KIT配体是干细胞因子 (stemcell factor，SCF)，其与c-KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途 径。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现 在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细 胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变c-KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括 系统性肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis，SM)、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、急性随细胞白血病(Acute Myeloid(Myelocytic)Leukemia，AML)、 黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制c-KIT的治疗剂，且特别是抑制突变型c-KIT的药 物。 PDGFR PDGFR(Platelet Derived Growth Factor Receptor，血小板源性生长因子受体) 是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和 PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRα D842V突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(GIST)子集中，通常来自胃。已知D842V突变与酪 氨酸激酶抑制剂抗性相关。 VEGFR VEGFR(Vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)是牵涉血管 生成和血管发生的重要信号传导蛋白。作为其名称的暗示，VEGFR活性主要限于血管内皮细 胞，尽管它对于有限数量的其它细胞类型具有作用。在体外，已经证实VEGFR刺激内皮细胞 有丝分裂发生和细胞迁移。VEGFR还促进微血管通透性，且有时称作血管渗透因子。VEGFR激 酶已经用作实体瘤的靶标，例如高度血管化的恶性肿瘤，如肾癌、胶质母细胞瘤和肝癌。 发明概述 本发明提供了一种新型的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途， 其对某些野生型和突变型的RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、TrkA、TrkB、TrkC、FLT3、c-Kit、 PDGFR和VEGFR的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动 力学性质，能够治疗蛋白激酶介导的疾病。 对此，本发明采用以下技术方案： 在一方面中，本发明涉及式(I)化合物： 7 CN 111574521 A 说 明 书 3/53 页 其中， ·环A与环B组成芳香稠合环； ·A1选自N原子或C原子，其任选地被R1取代； ·A2选自N原子或C原子，其任选地被R2取代； 其中每个R1和R2各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷 基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； ·A3和A4各自独立地选自C原子或N原子； ·A5和A6各自独立地选自N原子或C原子，其任选地被R取代； ·A7和A8各自独立地选自N原子或C原子，其任选地被R’取代； 其中R和R’各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6 烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OC3-7环烷基或-L1-Ra；其中上述基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； 其中，L1选自键、O或NH；Ra选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基，其中 所述基团任选地被一个或多个Rb所取代； ·B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR*或N； 其中每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、- NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc或-OC(O)NRcRd； ·L2和L3各自独立地选自键、NH、CH2、CHD或CD2； ·环C选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被 一个或多个Rb’所取代； 其中，每个Rb和Rb’各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O) ORc、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc 或-OC(O)NRcRd，或者，相同原子或相邻原子上的两个Rb基团或两个Rb’基团可以一起形成任 选被一个或多个Re取代的C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基； 每个Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、 3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，或者Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成3 至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个Re所取代； 每个Re各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O) NRfRg、-NRfRg、-NRfC(O)Rf、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)NRfRg、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf或-OC(O) NRfRg，或者，相同原子或相邻原子上的两个Re基团可以一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环基、 C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中Re定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全 氘代； 每个Rf和Rg各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、 8 CN 111574521 A 说 明 书 4/53 页 3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，或者Rf和Rg连同它们所连接的N原子一起形成3 至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中Rf和Rg定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； 或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物。 在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物或其药学上可 接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合 物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。 在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用 途。 在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者中的疾病，如蛋白激酶介导的疾病的 方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或 本发明药物组合物。 在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物，或本发明药物组合物，其用于治疗疾病，如蛋白激酶介导的疾病。 在具体实施方案中，所述疾病由至少一种野生型或突变体的RET、KIF5B-RET、 CCDC6-RET、Trk、FLT3、c-Kit、PDGFR或VEGFR的激酶介导。在具体实施方案中，所述的突变体 RET、KIF5B-RET和CCDC6-RET选自V804L、V804M、V804E、M918T、E805K、Y806C，Y806E、C634Y或 C634W。在具体实施方案中，所述Trk激酶选自Trk A、TrkB或TrkC；在具体实施方案中，所述 的突变体TrkA选自G595R。在具体实施方案中，所述的突变体FLT3选自F691L、D835Y、D835V、 D835H、D835F、D835E、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N或Y842S；在具体实施方案中，所述的突变 体FLT3选自FLT3-ITD突变。在具体实施方案中，所述的突变体c-Kit选自在D816V、D816Y、 D816F、D816K、D816A或D816G。在具体实施方案中，所述的突变体PDGFR选自D842V。 由随后的
技术实现要素：
、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本 领域技术人员显而易见。 定义 化学定义 下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。 当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包 括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和 C5-6烷基。 “C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷 基”。在一些实施方案中，C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C1)、 乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊 基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。 不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至 3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳 9 CN 111574521 A 说 明 书 5/53 页 双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端 部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，C2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括 但不限于：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯 基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯 基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代 基如下定义。 “C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳 叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在 一些实施方案中，C2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或 多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实 例包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、 戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被 取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “C1-6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案 中，C1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。 “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基 团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。 因此，“C1-6卤代烷基”和“C1-6卤代烷氧基”是指上述“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”，其 被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤 代烷基。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧基。示例性 的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、- CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限 于：-OCH2F、-OCHF2、-OCF3，等等。 “C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一 些实施方案中，C3-7环烷基是优选的，C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还 包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环 上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基 包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯 基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯 基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛 基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘 基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立 地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系 的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂 环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优 选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6 元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优 10 CN 111574521 A 说 明 书 6/53 页 选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包 括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂 环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不 论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1 至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷 基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂 环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不 限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基- 2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂 环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包 含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的 包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己 烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二 硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪 基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧 杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环 辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中 也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢 苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是 6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。 “C6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环 或三环)4n 2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些 实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有 十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具 有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，C6-10芳基是特别优选的，更 优选C6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而 且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳 原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个 取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n 2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地 选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳 或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括 其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基 环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实 施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环 或双环的4n 2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选 被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 11 CN 111574521 A 说 明 书 7/53 页 示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。 示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑 基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含 有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基 包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分 别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于： 氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不 限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异 噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、 喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。 示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、- OH、-ORaa、-ON(Rbb) 、-N(Rbb) 、-N(Rbb) X-、-N(ORcc2 2 3 )Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、- CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO Raa、-C(＝O)N(Rbb) 、-OC(＝O)N(Rbb2 2 2 )2、- NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb) 、-C(＝NRbb)Raa2 2 、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb) Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb) 、-NRbb2 C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝ O)NRbbSO Raa、-NRbbSO aa2 2R 、-SO N(Rbb2 )2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO Raa、-S(＝O)Raa2 、-OS(＝O) Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa) bb aa aa3、-C(＝S)N(R )2、-C(＝O)SR 、-C(＝S)SR 、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝ O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O) aa2R 、-OP(＝O) Raa2 、-P(＝O) (Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb) bb2、-OP(＝O)2N(R )2、-P(＝O) (NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb) 、-NRbbP(＝O)(ORcc2 )2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP (Rcc) 、-OP(Rcc) 、-B(Raa) 、-B(ORcc) 、-BRaa(ORcc2 3 2 2 )、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂 环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被 0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； 或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝ NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O) aa2R 、＝NRbb或＝NORcc取代； Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基， 或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、- CO Raa、-SO Raa2 2 、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc) cc cc2、-SO2N(R )2、-SO2R 、-SO2ORcc、-SORaa、-C (＝S)N(Rcc) 、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O) Raa、-P(＝O)(Raa) 、-P(＝O) N(Rcc2 2 2 2 )2、-P (＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团 结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基 独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳 基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂 环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； 12 CN 111574521 A 说 明 书 8/53 页 Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N (Rff) ,、-N(Rff) X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee2 3 、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO Ree2 、-OC(＝O) Ree、-OCO Ree2 、-C(＝O)N(Rff) 、-OC(＝O)N(Rff) 、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO Ree、-NRff2 2 2 C(＝O)N (Rff) 、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree2 、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N (Rff) 、-NRffC(＝NRff)N(Rff) 、-NRffSO Ree、-SO N(Rff) 、-SO Ree2 2 2 2 2 2 、-SO2ORee、-OSO Ree2 、-S(＝O) Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝ O) ee2R 、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环 基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立 地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S； Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基， 其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基 团取代； Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳 基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代； Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷 基) 、-N(C 烷基) 、-N(C 烷基) X-、-NH(C 烷基) 2 1-6 2 1-6 3 1-6 2 X-、-NH - 2(C1-6烷基) X 、-NH3 X-、-N (OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝ O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C (＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6 烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、- C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C (＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、- NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷 基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi (C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C (＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O) (C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环 基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其 中，X-为反离子。 示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O) Raa、-C(＝O)N(Rcc) 、-CO Raa、-SO Raa、-C(＝NRbb2 2 2 )Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、- SO N(Rcc) 、-SO Rcc、-SO ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc) 、-C(＝O)SRcc2 2 2 2 2 、-C(＝S)SRcc、-P(＝O) Raa2 、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O) N(Rcc) 、-P(＝O)(NRcc2 2 )2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、 杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其 中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团 取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。 “氘代”或“D”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、 二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。 13 CN 111574521 A 说 明 书 9/53 页 “非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合 物。 氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大 于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。 术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物 的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的 那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受 的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成 盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的 盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法 形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血 酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖 酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖 酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺 酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯 丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰 酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括 碱金属、碱土金属、铵和N (C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、 镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季 铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺 酸根和芳基磺酸根。 “活性代谢物“指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前 药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。 给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试 者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成 人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵 羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试 者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。 “疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。 除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病 症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症 的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用 (“预防性治疗”)。 “组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物 可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂 型同时给药。 14 CN 111574521 A 说 明 书 10/53 页
本发明提供了一种取代的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途，所述的取代的芳香稠合环衍生物为式(I)所示化合物或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。本发明化合物和组合物可用于治疗多种蛋白酪氨酸激酶介导的疾病 全部
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蛋白激酶(PKs)是催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸磷酸化的酶。这 些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起作用，所述分子开关在各种生物过程中其关键 作用，例如控制细胞生长、代谢、肿瘤微环境(例如VEGFR)、分化和凋亡。已经在几种疾病状 态中观察到异常、过度或更一般地是不适合的PK活性，包括恶性增殖性疾患，例如髓质甲状 腺癌(MTC)和其它人体恶性肿瘤的功能突变、急性髓性白血病(AML)的FLT3中的ITD(内衔接 重复)-突变、胃肠道间质瘤(GIST)的c-Kit突变和慢性髓性白血病(CML)的BCR-ABL重排的 RET获得。此外，酪氨酸激酶(例如TrkA、TrkB、TrkC和RET)的活化和/或超表达引起的癌症。 许多酪氨酸激酶彼此同源：抑制一种酪氨酸激酶还能够产生对其它酪氨酸激酶的一定抑制 活性。例如，伊马替尼已经用作治疗剂，其不仅用于CML患者(基于抑制BCR-ABL激酶)，而且 用于GIST癌症患者(基于抑制c-Kit激酶)。下面简要地描述了用于癌症疗法的几种靶标及 其牵涉的问题。 RET RET(Rearranged during transfection，转染期重排)属于受体酪氨酸激酶蛋白 家族，是细胞生长和分化传到信号的细胞表面分子。RET基因突变或RET基因融合被鉴定为 某些癌症的驱动因素。RET基因融合在非小细胞肺癌中的发生率约为2％，在甲状腺乳头状 癌(Papillary Thyroid Cancers，PTCs)中的发生率为10％～20％，最常见的融合伴侣包括 KIF5B、TRIM33、CCDC6和NCOA4。RET基因突变在甲状腺髓样癌(Medullary Thyroid Cancers，MTCs))中的发生率为60％左右，最常见的突变位点是M918T。RET抑制剂抗性突变 包括但不限于氨基酸位置804(V804M，V804L，V804E)，氨基酸位置805(E805K)，氨基酸位置 806(Y806C，Y806E)。 TRK Trk(Tropomyosin-related kinase，原肌球蛋白-相关激酶)是由称为神经营养因 子(NT)的一组可溶性生长因子激活的高亲和性受体酪氨酸激酶。Trk受体家族具有3个成 员，即TrkA、TrkB和TrkC。神经营养因子中有(1)可激活TrkA的神经生长因子(NGF)，(2)可激 活TrkB的脑源性神经营养因子(BDNF)和NT4/5，和(3)可激活TrkC的NT3。Trk在神经元组织 中广泛表达且与神经元细胞的维持、信号传导和存活有关。文献也显示Trk的过度表达、激 活、扩增和/或突变与许多癌症有关，该癌症包括成神经细胞瘤、卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、 胰腺癌、多发性骨髓瘤、星形细胞瘤与成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、甲状腺癌、胰 腺癌、大细胞神经内分泌瘤和结肠直肠癌。此外，已证明Trk/神经营养因子途径的抑制剂在 治疗疼痛和炎性疾病的多种临床前动物模型中有效。 FLT3 6 CN 111574521 A 说 明 书 2/53 页 FLT3(FMS-like tyrosine kinase 3，FMS-样酪氨酸激酶3)属于III类受体酪氨酸 激酶家族的激酶蛋白质。FLT3是在调节正常血细胞生成中起作用且在白血病胚细胞中过表 达的受体酪氨酸激酶。FLT3基因中的突变以30％的AML病例为特征。FLT3内衔接重复(ITD) 突变(占约23％的AML病例)与特别差的预后相关。在诊断时在包含约7％的病例中发现的 FLT3/D835点突变的预后牵涉问题尚未得到确立。抑制FLT3及其突变可能是有利的。 c-Kit c-KIT(又称CD117)是由逆转录病毒原癌基因c-kit编码的一类具有酪氨酸激酶活 性的跨膜受体蛋白。c-KIT激酶由胞外域、跨膜域和胞内域组成。c-KIT配体是干细胞因子 (stemcell factor，SCF)，其与c-KIT的胞外域结合诱导受体二聚并激活下游信号传导途 径。c-KIT突变通常出现在编码近膜区结构域的DNA(外显子11)中。它们还以较低频率出现 在外显子7、8、9、13、14、17和18中。突变使得c-KIT功能不依赖于由SCF激活，从而导致高细 胞分裂速率和可能的基因组不稳定性。突变c-KIT已牵涉若干病症和病状的发病机理，包括 系统性肥大细胞增多症(Systemic Mastocytosis，SM)、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、急性随细胞白血病(Acute Myeloid(Myelocytic)Leukemia，AML)、 黑素瘤和精原细胞瘤。因此，需要研发抑制c-KIT的治疗剂，且特别是抑制突变型c-KIT的药 物。 PDGFR PDGFR(Platelet Derived Growth Factor Receptor，血小板源性生长因子受体) 是血小板源性生长因子(PDGF)家族成员的细胞表面酪氨酸激酶受体。PDGF亚基PDGFα和 PDGFβ是调控细胞增殖、细胞分化、细胞生长、发育和许多疾病包括癌症的重要因子。PDGFRα D842V突变已发现于不同的胃肠道间质瘤(GIST)子集中，通常来自胃。已知D842V突变与酪 氨酸激酶抑制剂抗性相关。 VEGFR VEGFR(Vascular endothelial growth factor，血管内皮生长因子)是牵涉血管 生成和血管发生的重要信号传导蛋白。作为其名称的暗示，VEGFR活性主要限于血管内皮细 胞，尽管它对于有限数量的其它细胞类型具有作用。在体外，已经证实VEGFR刺激内皮细胞 有丝分裂发生和细胞迁移。VEGFR还促进微血管通透性，且有时称作血管渗透因子。VEGFR激 酶已经用作实体瘤的靶标，例如高度血管化的恶性肿瘤，如肾癌、胶质母细胞瘤和肝癌。 发明概述 本发明提供了一种新型的芳香稠合环衍生物及包含该化合物的组合物及其用途， 其对某些野生型和突变型的RET、KIF5B-RET、CCDC6-RET、TrkA、TrkB、TrkC、FLT3、c-Kit、 PDGFR和VEGFR的激酶具有更好地抑制活性和选择性，且具有更优良的药效学和/或药代动 力学性质，能够治疗蛋白激酶介导的疾病。 对此，本发明采用以下技术方案： 在一方面中，本发明涉及式(I)化合物： 7 CN 111574521 A 说 明 书 3/53 页 其中， ·环A与环B组成芳香稠合环； ·A1选自N原子或C原子，其任选地被R1取代； ·A2选自N原子或C原子，其任选地被R2取代； 其中每个R1和R2各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷 基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或-OC3-7环烷基；其中上述基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； ·A3和A4各自独立地选自C原子或N原子； ·A5和A6各自独立地选自N原子或C原子，其任选地被R取代； ·A7和A8各自独立地选自N原子或C原子，其任选地被R’取代； 其中R和R’各自独立地选自H、D、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C1-6 烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OC3-7环烷基或-L1-Ra；其中上述基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； 其中，L1选自键、O或NH；Ra选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基，其中 所述基团任选地被一个或多个Rb所取代； ·B1、B2、B3和B4各自独立地选自CR*或N； 其中每个R*各自独立地选自H、D、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NRcRd、- NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc或-OC(O)NRcRd； ·L2和L3各自独立地选自键、NH、CH2、CHD或CD2； ·环C选自苯基或含1-3个N、O或S杂原子的5至6元杂芳基，其中所述基团任选地被 一个或多个Rb’所取代； 其中，每个Rb和Rb’各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rc、-C(O)Rc、-C(O) ORc、-C(O)NRcRd、-NRcRd、-NRcC(O)Rc、-NRcC(O)ORc、-NRcC(O)NRcRd、-ORc、-OC(O)Rc、-OC(O)ORc 或-OC(O)NRcRd，或者，相同原子或相邻原子上的两个Rb基团或两个Rb’基团可以一起形成任 选被一个或多个Re取代的C3-7环烷基、3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基； 每个Rc和Rd各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、 3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，或者Rc和Rd连同它们所连接的N原子一起形成3 至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中所述基团任选地被一个或多个Re所取代； 每个Re各自独立地选自H、D、-OH、-NH2、卤素、-CN、-Rf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O) NRfRg、-NRfRg、-NRfC(O)Rf、-NRfC(O)ORf、-NRfC(O)NRfRg、-ORf、-OC(O)Rf、-OC(O)ORf或-OC(O) NRfRg，或者，相同原子或相邻原子上的两个Re基团可以一起形成C3-7环烷基、3至7元杂环基、 C6-10芳基或5至10元杂芳基；其中Re定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代，直至完全 氘代； 每个Rf和Rg各自独立地选自C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、 8 CN 111574521 A 说 明 书 4/53 页 3至7元杂环基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，或者Rf和Rg连同它们所连接的N原子一起形成3 至7元杂环基或5至10元杂芳基；其中Rf和Rg定义中的每个基团任选地被一个或多个D取代， 直至完全氘代； 或其互变异构体、立体异构体、前药、晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合 物。 在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有本发明化合物或其药学上可 接受的盐、水合物或溶剂合物，和药学上可接受的赋形剂。在具体实施方案中，本发明化合 物以治疗有效量提供。在具体实施方案中，本发明化合物以预防有效量提供。 在另一方面，本发明提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或 溶剂合物，或本发明的药物组合物在制备用于治疗由蛋白激酶介导的疾病的药物中的用 途。 在另一方面，本发明提供了一种治疗受试者中的疾病，如蛋白激酶介导的疾病的 方法，包括向所述受试者给药本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或 本发明药物组合物。 在另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂 合物，或本发明药物组合物，其用于治疗疾病，如蛋白激酶介导的疾病。 在具体实施方案中，所述疾病由至少一种野生型或突变体的RET、KIF5B-RET、 CCDC6-RET、Trk、FLT3、c-Kit、PDGFR或VEGFR的激酶介导。在具体实施方案中，所述的突变体 RET、KIF5B-RET和CCDC6-RET选自V804L、V804M、V804E、M918T、E805K、Y806C，Y806E、C634Y或 C634W。在具体实施方案中，所述Trk激酶选自Trk A、TrkB或TrkC；在具体实施方案中，所述 的突变体TrkA选自G595R。在具体实施方案中，所述的突变体FLT3选自F691L、D835Y、D835V、 D835H、D835F、D835E、Y842C、Y842D、Y842H、Y842N或Y842S；在具体实施方案中，所述的突变 体FLT3选自FLT3-ITD突变。在具体实施方案中，所述的突变体c-Kit选自在D816V、D816Y、 D816F、D816K、D816A或D816G。在具体实施方案中，所述的突变体PDGFR选自D842V。 由随后的
技术实现要素：
、实施例和权利要求，本发明的其他目的和优点将对于本 领域技术人员显而易见。 定义 化学定义 下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。 当列出数值范围时，既定包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1-6烷基”包 括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和 C5-6烷基。 “C1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团，本文也称为“低级烷 基”。在一些实施方案中，C1-4烷基是特别优选的。所述烷基的实例包括但不限于：甲基(C1)、 乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊 基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。 不论烷基前是否修饰有“取代的”，烷基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至 3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “C2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳 9 CN 111574521 A 说 明 书 5/53 页 双键)的直链或支链烃基团。一个或多个碳-碳双键可以在内部(例如，在2-丁烯基中)或端 部(例如，在1-丁烯基中)。在一些实施方案中，C2-4烯基是特别优选的。所述烯基的实例包括 但不限于：乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯 基(C4)、戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)，等等。不论烯基前是否修饰有“取代的”，烯 基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代 基如下定义。 “C2-6炔基”是指具有2至6个碳原子、一个或多个碳-碳叁键(例如，1、2或3个碳-碳 叁键)以及任选一个或多个碳-碳双键(例如，1、2或3个碳-碳双键)的直链或支链烃基团。在 一些实施方案中，C2-4炔基是特别优选的。在一些实施方案中，炔基不含有任何双键。一个或 多个碳叁键可以在内部(例如，在2-丁炔基中)或端部(例如，在1-丁炔基中)。所述炔基的实 例包括但不限于：乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)、 戊炔基(C5)、己炔基(C6)，等等。不论炔基前是否修饰有“取代的”，炔基的每个独立地任选被 取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “C1-6烷氧基”是指基团-OR，其中，R为取代或未取代的C1-6烷基。在一些实施方案 中，C1-4烷氧基是特别优选的。具体的所述烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、 异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。 “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基 团是F、Cl或Br。在一些实施方案中，卤素基团是F或Cl。在一些实施方案中，卤素基团是F。 因此，“C1-6卤代烷基”和“C1-6卤代烷氧基”是指上述“C1-6烷基”和“C1-6烷氧基”，其 被一个或多个卤素基团取代。在一些实施方案中，C1-4卤代烷基是特别优选的，更优选C1-2卤 代烷基。在一些实施方案中，C1-4卤代烷氧基是特别优选的，更优选C1-2卤代烷氧基。示例性 的所述卤代烷基包括但不限于：-CF3、-CH2F、-CHF2、-CHFCH2F、-CH2CHF2、-CF2CF3、-CCl3、- CH2Cl、-CHCl2、2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基，等等。示例性的所述卤代烷氧基包括但不限 于：-OCH2F、-OCHF2、-OCF3，等等。 “C3-10环烷基”是指具有3至10个环碳原子和零个杂原子的非芳香环烃基团。在一 些实施方案中，C3-7环烷基是优选的，C3-6环烷基是特别优选的，更优选C5-6环烷基。环烷基还 包括其中上述环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在环烷基环 上，且在这样的情况中，碳的数目继续表示环烷基体系中的碳的数目。示例性的所述环烷基 包括但不限于：环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯 基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环已二烯基(C6)、环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯 基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛 基(C8)、环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘 基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)，等等。不论环烷基前是否修饰有“取代的”，环烷基的每个独立 地任选被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “3至10元杂环基”或是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳香环系 的基团，其中，每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂 环基中，只要化合价允许，连接点可为碳或氮原子。在一些实施方案中，3至7元杂环基是优 选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至7元非芳香环系；在一些实施方案中，3至6 元杂环基是特别优选的，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的3至6元非芳香环系；更优 10 CN 111574521 A 说 明 书 6/53 页 选5至6元杂环基，其为具有环碳原子和1至3个环杂原子的5至6元非芳香环系。杂环基还包 括其中上述杂环基环与一个或多个环烷基、芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂 环基环上；且在这样的情况下，环成员的数目继续表示在杂环基环体系中环成员的数目。不 论杂环基前是否修饰有“取代的”，杂环基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个取代基、1 至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于：氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷 基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于：氮杂 环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不 限于：四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基- 2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于：二氧杂环戊烷基、氧硫杂 环戊烷基(oxasulfuranyl)、二硫杂环戊烷基(disulfuranyl)和噁唑烷-2-酮。示例性的包 含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于：三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的 包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己 烷基(thianyl)。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于：哌嗪基、吗啉基、二 硫杂环己烷基、二噁烷基。示例性的包含三个杂原子的6元杂环基包括但不限于：六氢三嗪 基(triazinanyl)。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于：氮杂环庚烷基、氧 杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于：氮杂环 辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中 也称作5,6-双环杂环基)包括但不限于：二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢 苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基，等等。示例性的与C6芳基环稠合的6元杂环基(本文还指的是 6,6-双环杂环基)包括但不限于：四氢喹啉基、四氢异喹啉基，等等。 “C6-14芳基”是指具有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环 或三环)4n 2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些 实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有 十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如，1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具 有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。在一些实施方案中，C6-10芳基是特别优选的，更 优选C6芳基。芳基还包括其中上述芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而 且连接点在所述芳基环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述芳基环系统中的碳 原子数目。不论芳基前是否修饰有“取代的”，芳基的每个独立地任选被取代，例如，1至5个 取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 “5至10元杂芳基”是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环的4n 2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地 选自氮、氧和硫。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳 或氮原子。杂芳基双环系统在一个或两个环中可以包括一个或多个杂原子。杂芳基还包括 其中上述杂芳基环与一个或多个环烷基或杂环基稠合的环系统，而且连接点在所述杂芳基 环上，在这种情况下，碳原子的数目继续表示所述杂芳基环系统中的碳原子数目。在一些实 施方案中，5至6元杂芳基是特别优选的，其为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元单环 或双环的4n 2芳族环体系。不论杂芳基前是否修饰有“取代的”，杂芳基的每个独立地任选 被取代，例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基，适当的取代基如下定义。 11 CN 111574521 A 说 明 书 7/53 页 示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：吡咯基、呋喃基和噻吩基。 示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、 噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：三唑基、噁二唑 基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于：四唑基。示例性的含 有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于：吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基 包括但不限于：哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分 别包括但不限于：三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于： 氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不 限于：吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯 并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异 噻唑基、苯并噻二唑基、茚嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于：萘啶基、 喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。 示例性的碳原子上的取代基包括但不局限于：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、- OH、-ORaa、-ON(Rbb) 、-N(Rbb) 、-N(Rbb) X-、-N(ORcc2 2 3 )Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、- CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO Raa、-C(＝O)N(Rbb) 、-OC(＝O)N(Rbb2 2 2 )2、- NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb) 、-C(＝NRbb)Raa2 2 、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb) Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb) 、-NRbb2 C(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝ O)NRbbSO Raa、-NRbbSO aa2 2R 、-SO N(Rbb2 )2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO Raa、-S(＝O)Raa2 、-OS(＝O) Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa) bb aa aa3、-C(＝S)N(R )2、-C(＝O)SR 、-C(＝S)SR 、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝ O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O) aa2R 、-OP(＝O) Raa2 、-P(＝O) (Raa)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)2N(Rbb) bb2、-OP(＝O)2N(R )2、-P(＝O) (NRbb)2、-OP(＝O)(NRbb) 、-NRbbP(＝O)(ORcc2 )2、-NRbbP(＝O)(NRbb)2、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3、-OP (Rcc) 、-OP(Rcc) 、-B(Raa) 、-B(ORcc) 、-BRaa(ORcc2 3 2 2 )、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂 环基、芳基和杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被 0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； 或者在碳原子上的两个偕氢被基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝ NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O) aa2R 、＝NRbb或＝NORcc取代； Raa的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基， 或者两个Raa基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； Rbb的每个独立地选自：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、- CO Raa、-SO Raa2 2 、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc) cc cc2、-SO2N(R )2、-SO2R 、-SO2ORcc、-SORaa、-C (＝S)N(Rcc) 、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O) Raa、-P(＝O)(Raa) 、-P(＝O) N(Rcc2 2 2 2 )2、-P (＝O)(NRcc)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，或者两个Rbb基团 结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基 独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； Rcc的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳 基，或者两个Rcc基团结合以形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂 环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代； 12 CN 111574521 A 说 明 书 8/53 页 Rdd的每个独立地选自：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N (Rff) ,、-N(Rff) X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee2 3 、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO Ree2 、-OC(＝O) Ree、-OCO Ree2 、-C(＝O)N(Rff) 、-OC(＝O)N(Rff) 、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO Ree、-NRff2 2 2 C(＝O)N (Rff) 、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree2 、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N (Rff) 、-NRffC(＝NRff)N(Rff) 、-NRffSO Ree、-SO N(Rff) 、-SO Ree2 2 2 2 2 2 、-SO2ORee、-OSO Ree2 、-S(＝O) Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝ O) ee2R 、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环 基、杂环基、芳基、杂芳基，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立 地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或者两个偕Rdd取代基可结合以形成＝O或＝S； Ree的每个独立地选自烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、芳基、杂环基和杂芳基， 其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基 团取代； Rff的每个独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳 基，或者两个Rff基团结合形成杂环基或杂芳基环，其中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代； Rgg的每个独立地是：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷 基) 、-N(C 烷基) 、-N(C 烷基) X-、-NH(C 烷基) 2 1-6 2 1-6 3 1-6 2 X-、-NH - 2(C1-6烷基) X 、-NH3 X-、-N (OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝ O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C (＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6 烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、- C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C (＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、- NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷 基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi (C1-6烷基)3、-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C (＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)2(C1-6烷基)、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O) (C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7碳环 基、C6-C10芳基、C3-C7杂环基、C5-C10杂芳基；或者两个偕Rgg取代基可结合形成＝O或＝S；其 中，X-为反离子。 示例性的氮原子上取代基包括但不局限于：氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O) Raa、-C(＝O)N(Rcc) 、-CO Raa、-SO Raa、-C(＝NRbb2 2 2 )Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、- SO N(Rcc) 、-SO Rcc、-SO ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc) 、-C(＝O)SRcc2 2 2 2 2 、-C(＝S)SRcc、-P(＝O) Raa2 、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O) N(Rcc) 、-P(＝O)(NRcc2 2 )2、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、碳环基、 杂环基、芳基和杂芳基，或者连接至氮原子的两个Rcc基团结合形成杂环基或杂芳基环，其 中，每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团 取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上所述。 “氘代”或“D”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代；氘代可以是一取代、 二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。 13 CN 111574521 A 说 明 书 9/53 页 “非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(0.015％)的化合 物。 氘在氘代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量0.015％，较佳地大 于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。 术语“药学上可接受的盐”是指，在可靠的医学判断范围内，适合与人和低等动物 的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等，并且与合理的益处/危险比例相称的 那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受 的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成 盐的实例是与无机酸形成的盐，例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或与有机酸形成的 盐，例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法 形成的盐，例如，离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括：已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血 酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、 柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖 酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖 酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺 酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯 丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰 酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐，等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括 碱金属、碱土金属、铵和N (C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、 镁盐，等等。如果合适的话，其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季 铵盐和胺阳离子，反离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺 酸根和芳基磺酸根。 “活性代谢物“指式(I)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前 药和活性代谢物可使用业内已知或可获得的常规技术来测定。 给药的“受试者”包括但不限于：人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试 者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如，年轻的成人、中年的成人或年长的成 人))和/或非人的动物，例如，哺乳动物，例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵 羊、山羊、啮齿动物、猫和/或狗。在一些实施方案中，受试者是人。在一些实施方案中，受试 者是非人动物。本文可互换使用术语“人”、“患者”和“受试者”。 “疾病”、“障碍”和“病症”在本文中可互换地使用。 除非另作说明，否则，本文使用的术语“治疗”包括受试者患有具体疾病、障碍或病 症时所发生的作用，它降低疾病、障碍或病症的严重程度，或延迟或减缓疾病、障碍或病症 的发展(“治疗性治疗”)，还包括受试者开始患有具体疾病、障碍或病症之前发生的作用 (“预防性治疗”)。 “组合”以及相关术语是指同时或依次给药本发明的治疗剂。例如，本发明化合物 可以与另一治疗剂以分开的单位剂型同时或依次给药，或与另一治疗剂一起呈单一单位剂 型同时给药。 14 CN 111574521 A 说 明 书 10/53 页
