技术摘要：
本发明涉及提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％‑99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一种或其组合。本发明通过科 全部
背景技术：
子宫内膜异位症(endometriosis)指具有生长功能的子宫内膜(包括腺体和间质) 出现在子宫腔被覆内膜以外的其他组织内，临床表现为卵巢囊肿、痛经和不孕等，严重影响 患者生活质量。对于生育期女性，保守性手术是治疗卵巢子宫内膜异位症的最常用手段，但 术后疾病复发率逐年升高，包括病灶和症状的复发。据文献统计，子宫内膜异位症保守性手 术后1年的复发率在8％-10％，术后2年的复发率约20％，术后5年的累积复发率可达到 40％-50％。 子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病，体内低雌激素状态可以抑制子宫内膜生 长，高孕激素状态可以引起内膜蜕膜化和萎缩。子宫内膜异位症保守手术后使用药物造成 体内假绝经状态或假孕状态是治疗的作用基础，目前治疗药物分为口服避孕药类、促性腺 激素释放激素激动剂(GnRHa)、孕激素类、雄激素类等。但各种药物对于预防复发均存在用 药有效、停药复发的问题，短期用药不能降低术后的长期复发率。 达那唑为人工合成的一种甾体杂环化合物，即雄激素17a-乙炔睾丸酮的衍生物， 为白色或乳白色结晶或结晶性粉末。临床上用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤 维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性 性乳房、青春期性早熟。 达那唑化合物存在压缩成型性差的缺陷，造成其片剂的硬度、脆碎度不达标，稍经 碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面，不利于片剂的生产、运输和贮存带来不利影响。另外， 达那唑在水中溶解性不佳，不易通过胃肠道吸收，口服生物利用度差，不利于药效的发挥。 为了解决上述问题，CN108785264A披露了一种达那唑片剂组合物，含有达那唑 100mg，卵磷脂1.4-2.6mg，十二烷基硫酸钠1.2-1.8mg，乳糖36-64mg，低取代羟丙基甲基纤 维素8-15mg，羧甲基淀粉钠4-8mg，硬脂酸镁1.0-1.8mg。然而，该组合物含有大量具有增溶 性质的表面活性剂和亲水性辅料，一方面，达那唑的含量低，需反复多次服药，大大降低患 者的服药顺应性。另一方面，大量辅料的应用还存在原辅料相容性、制剂稳定性、杂质限度 控制等潜在问题，直接影响有效性和安全性。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供一种有效成分含量高、安全、有效、和成本更具 优势的达那唑固体药物组合物以满足临床需求。 本发明的目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物 包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％- 99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一 3 CN 111588699 A 说 明 书 2/5 页 种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述达那唑的重量百分比为70-75％。 本发明优选技术方案中，本发明的固体药物组合物可为本领域熟知的各种口服制 剂，优选所述的口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、泡腾剂的任一种 或其组合，优选为口腔崩解片。 本发明的优选技术方案中，所述崩解剂的重量百分比为3％-8％，优选为4-5％。 本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、低取 代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述交联聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮XL、聚 乙烯吡咯烷酮XL-10的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述稀释剂的重量百分比为10％-35％，优选为18- 20％。 本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖和无水磷酸 氢钙的任一种或其组合，优选为乳糖。 本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.1％-1％，优选为0.4％- 0.9％。 本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、 微粉硅胶的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述助流剂的重量百分比为1％-5％，优选为1 .1- 1.4％。 本发明的优选技术方案中，所述助流剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石 粉、二氧化硅的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述二氧化硅选自水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二 氧化硅的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物基本上不含表面活性剂，优选的， 所述固体药物组合物中表面活性剂的含量低于0.1％。 本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的崩解时限小于60s，优选小于45s。 本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中任选地含有药学上可接受载体 选自防腐剂、矫味剂、缓冲剂的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯酚、苯甲醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸 甲或其乙酯、对羟基甲酸丙或其丁酯的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自阿斯巴坦、三氯蔗糖、甜菊苷、果糖、葡 萄糖、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自醋酸、醋酸钠、三氟乙酸、三氯乙酸、磷 酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸、柠檬酸的任一种或其组合。 本发明的另一目的在于提供达含有达那唑的固体药物组合物用于制备治疗子宫 内膜异位症的药物中的应用。 本发明的另一目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物的联用方式，所述 联用方式将固体药物组合物与内美通、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂、口 4 CN 111588699 A 说 明 书 3/5 页 服避孕药物中的任一种或其组合联合使用。 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体 积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发 明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百 分比。 与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果： 1、本发明首次制备得到含有达那唑的口腔崩解片，在口腔内遇到唾液就能够迅速 溶解，便于患者吞咽，服用方便，显著提高患者的服药顺应性； 2、本发明通过科学筛选和优化固体药物组合物的配方，一是提高达那唑含量，简 化临床用药方案，显著改善患者服药的顺应性，降低药品成本。二是显著改善片剂的硬度和 脆碎度，解决稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面的缺陷，改善产品品质；三是显著降低 辅料可能导致的杂质限度控制等潜在问题，提高药物的使用安全性；四是提高药物的溶出 度，使达那唑在人体能够最大程度吸收，疗效一致性与可靠性高，有助于避免耐药性的产 生。
本发明涉及提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％‑99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一种或其组合。本发明通过科 全部
背景技术：
子宫内膜异位症(endometriosis)指具有生长功能的子宫内膜(包括腺体和间质) 出现在子宫腔被覆内膜以外的其他组织内，临床表现为卵巢囊肿、痛经和不孕等，严重影响 患者生活质量。对于生育期女性，保守性手术是治疗卵巢子宫内膜异位症的最常用手段，但 术后疾病复发率逐年升高，包括病灶和症状的复发。据文献统计，子宫内膜异位症保守性手 术后1年的复发率在8％-10％，术后2年的复发率约20％，术后5年的累积复发率可达到 40％-50％。 子宫内膜异位症是性激素依赖性疾病，体内低雌激素状态可以抑制子宫内膜生 长，高孕激素状态可以引起内膜蜕膜化和萎缩。子宫内膜异位症保守手术后使用药物造成 体内假绝经状态或假孕状态是治疗的作用基础，目前治疗药物分为口服避孕药类、促性腺 激素释放激素激动剂(GnRHa)、孕激素类、雄激素类等。但各种药物对于预防复发均存在用 药有效、停药复发的问题，短期用药不能降低术后的长期复发率。 达那唑为人工合成的一种甾体杂环化合物，即雄激素17a-乙炔睾丸酮的衍生物， 为白色或乳白色结晶或结晶性粉末。临床上用于子宫内膜异位症的治疗，也可用于治疗纤 维囊性乳腺病、自发性血小板减少性紫癜、遗传性血管性水肿、系统性红斑狼疮、男子女性 性乳房、青春期性早熟。 达那唑化合物存在压缩成型性差的缺陷，造成其片剂的硬度、脆碎度不达标，稍经 碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面，不利于片剂的生产、运输和贮存带来不利影响。另外， 达那唑在水中溶解性不佳，不易通过胃肠道吸收，口服生物利用度差，不利于药效的发挥。 为了解决上述问题，CN108785264A披露了一种达那唑片剂组合物，含有达那唑 100mg，卵磷脂1.4-2.6mg，十二烷基硫酸钠1.2-1.8mg，乳糖36-64mg，低取代羟丙基甲基纤 维素8-15mg，羧甲基淀粉钠4-8mg，硬脂酸镁1.0-1.8mg。然而，该组合物含有大量具有增溶 性质的表面活性剂和亲水性辅料，一方面，达那唑的含量低，需反复多次服药，大大降低患 者的服药顺应性。另一方面，大量辅料的应用还存在原辅料相容性、制剂稳定性、杂质限度 控制等潜在问题，直接影响有效性和安全性。
技术实现要素：
本发明针对现有技术的不足，提供一种有效成分含量高、安全、有效、和成本更具 优势的达那唑固体药物组合物以满足临床需求。 本发明的目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物，所述固体药物组合物 包括：达那唑和药学上可接受的载体，其中，所述组合物中达那唑的重量百分比为70％- 99％，所述的药学上可接受载体任选地选自稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、助流剂的任一 3 CN 111588699 A 说 明 书 2/5 页 种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述达那唑的重量百分比为70-75％。 本发明优选技术方案中，本发明的固体药物组合物可为本领域熟知的各种口服制 剂，优选所述的口服固体制剂选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸、泡腾剂的任一种 或其组合，优选为口腔崩解片。 本发明的优选技术方案中，所述崩解剂的重量百分比为3％-8％，优选为4-5％。 本发明的优选技术方案中，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、低取 代羟丙甲纤维素、交联羧甲纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述交联聚乙烯吡咯烷酮选自聚乙烯吡咯烷酮XL、聚 乙烯吡咯烷酮XL-10的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述稀释剂的重量百分比为10％-35％，优选为18- 20％。 本发明的优选技术方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、甘露醇、乳糖和无水磷酸 氢钙的任一种或其组合，优选为乳糖。 本发明的优选技术方案中，所述润滑剂的重量百分比为0.1％-1％，优选为0.4％- 0.9％。 本发明的优选技术方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸富马酸钠、 微粉硅胶的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述助流剂的重量百分比为1％-5％，优选为1 .1- 1.4％。 本发明的优选技术方案中，所述助流剂选自硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、滑石 粉、二氧化硅的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述二氧化硅选自水合二氧化硅、轻质硅酸酐、胶态二 氧化硅的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物基本上不含表面活性剂，优选的， 所述固体药物组合物中表面活性剂的含量低于0.1％。 本发明的优选技术方案中，所述药物组合物的崩解时限小于60s，优选小于45s。 本发明的优选技术方案中，所述固体药物组合物中任选地含有药学上可接受载体 选自防腐剂、矫味剂、缓冲剂的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述防腐剂选自苯酚、苯甲醇、苯乙醇、对羟基苯甲酸 甲或其乙酯、对羟基甲酸丙或其丁酯的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述矫味剂选自阿斯巴坦、三氯蔗糖、甜菊苷、果糖、葡 萄糖、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇的任一种或其组合。 本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自醋酸、醋酸钠、三氟乙酸、三氯乙酸、磷 酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、硫酸、柠檬酸的任一种或其组合。 本发明的另一目的在于提供达含有达那唑的固体药物组合物用于制备治疗子宫 内膜异位症的药物中的应用。 本发明的另一目的在于提供一种含有达那唑的固体药物组合物的联用方式，所述 联用方式将固体药物组合物与内美通、孕三烯酮、促性腺激素释放激素类似物或激动剂、口 4 CN 111588699 A 说 明 书 3/5 页 服避孕药物中的任一种或其组合联合使用。 除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体 积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发 明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百 分比。 与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果： 1、本发明首次制备得到含有达那唑的口腔崩解片，在口腔内遇到唾液就能够迅速 溶解，便于患者吞咽，服用方便，显著提高患者的服药顺应性； 2、本发明通过科学筛选和优化固体药物组合物的配方，一是提高达那唑含量，简 化临床用药方案，显著改善患者服药的顺应性，降低药品成本。二是显著改善片剂的硬度和 脆碎度，解决稍经碰撞和摩擦就出现边缘残缺和麻面的缺陷，改善产品品质；三是显著降低 辅料可能导致的杂质限度控制等潜在问题，提高药物的使用安全性；四是提高药物的溶出 度，使达那唑在人体能够最大程度吸收，疗效一致性与可靠性高，有助于避免耐药性的产 生。
