技术摘要：
本发明涉及一种R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇的制备方法，其步骤包括：1‑萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征。该制备方法制备得到R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件下进 全部
背景技术：
西那卡塞，化学名N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，其 结构是如下式(1)所示。西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一 个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，由此有效延缓心 血管钙化进展，降低心血管事件发生率，改善全因死亡率。同时，西那卡塞还能够有效降低 SHPT透析患者的PTH、钙、磷、钙磷乘积，降低骨形成率，改善骨病。 如式(1)结构式所示，西那卡塞具有一个手性中心，该手性中心一般通过重要中间 体R-1-(萘-1-基)乙胺来构建，R-1-(萘-1-基)乙胺的结构如式(2)所示： 传统制备方法一般使用对应消旋体为原料，通过使用酒石酸等拆分剂进行分离， 收率低下，材料浪费大。另有方法以1-萘乙酮为原料，通过手性催化剂(S,S)-Diop-RuCl2- (S)-Me-BIMA进行不对称催化还原，所得R-构型醇(R-1-(萘-1-基)乙醇)通过磺酰化，再胺 解，得到上述中间体。但是，该方法需要在较高的压力条件下进行，对于放大生产不免存在 挑战。同时，西那卡塞作为一种药物，其手性纯度与药效密切相关，而该方法制备得到的R- 构型醇的手性纯度(ee值为94～98％)还有待进一步提升。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法。该制备方法制备得到R- 1-(萘-1-基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件 下进行反应，便于大规模生产应用，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低 成本。 具体技术方案如下： 一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法，其反应式如下： 3 CN 111574323 A 说 明 书 2/9 页 1-萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应； 所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征： 其中， 表示双膦配体； X选自-Cl、-Br、-I或-H；Y选自-Cl、-Br或-I； R选自-H或C1～C12烷基。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为400～2000。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为800～1200。 在其中一个实施例中，所述不对称氢化反应包括如下步骤： 以溶剂溶解所述1-萘乙酮，加入碱和所述催化剂，通入氢气进行反应。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为0～7atm条件下进行。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为2～5atm条件下进行。 在其中一个实施例中，所述反应的温度为35～45℃。 在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。 在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至 少一种。 本发明还提供一种R-1-(萘-1-基)乙胺的合成方法，包括如下步骤： 按照权利要求1～8任一项所述的合成方法合成R-1-(萘-1-基)乙醇； 所述R-1-(萘-1-基)乙醇进行磺酰化、胺解。 本发明还提供一种西那卡塞的合成方法，其步骤包括：采用权利要求9所述的合成 方法合成R-1-(萘-1-基)乙胺。 与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果： 本发明提供一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法，该制备方法通过采用合适的催 化剂催化1-萘乙酮的不对称氢化反应，制备得到R-1-(萘-1-基)乙醇产品手性纯度更高，且 可以保证较高的转化率，其可能的原因在于：萘环的给电子特性结合催化剂特殊的手性中 心结构，有利于氢化反应进行以及在氢化反应的过程中提高手性中心的选择性。同时，该制 备方法可以在更低的压力条件下进行反应，对设备的要求低，便于大规模生产应用。 另外，在该不对称氢化反应结束后，所述催化剂可通过简单的过滤与反应产物进 行分离除掉，很好的解决金属残留风险，且回收率高、可重复利用，降低终产品药物(如西那 卡塞)的合成成本。 4 CN 111574323 A 说 明 书 3/9 页
本发明涉及一种R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇的制备方法，其步骤包括：1‑萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征。该制备方法制备得到R‑1‑(萘‑1‑基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件下进 全部
背景技术：
西那卡塞，化学名N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺，其 结构是如下式(1)所示。西那卡塞是被称为拟钙剂(calcimimetics)的新一类化合物中第一 个药物，能激活甲状旁腺中的钙受体，从而降低甲状旁腺素(PTH)的分泌，由此有效延缓心 血管钙化进展，降低心血管事件发生率，改善全因死亡率。同时，西那卡塞还能够有效降低 SHPT透析患者的PTH、钙、磷、钙磷乘积，降低骨形成率，改善骨病。 如式(1)结构式所示，西那卡塞具有一个手性中心，该手性中心一般通过重要中间 体R-1-(萘-1-基)乙胺来构建，R-1-(萘-1-基)乙胺的结构如式(2)所示： 传统制备方法一般使用对应消旋体为原料，通过使用酒石酸等拆分剂进行分离， 收率低下，材料浪费大。另有方法以1-萘乙酮为原料，通过手性催化剂(S,S)-Diop-RuCl2- (S)-Me-BIMA进行不对称催化还原，所得R-构型醇(R-1-(萘-1-基)乙醇)通过磺酰化，再胺 解，得到上述中间体。但是，该方法需要在较高的压力条件下进行，对于放大生产不免存在 挑战。同时，西那卡塞作为一种药物，其手性纯度与药效密切相关，而该方法制备得到的R- 构型醇的手性纯度(ee值为94～98％)还有待进一步提升。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法。该制备方法制备得到R- 1-(萘-1-基)乙醇产品手性纯度更高，同时保证较高的转化率，反应可以在更低的压力条件 下进行反应，便于大规模生产应用，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低 成本。 具体技术方案如下： 一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法，其反应式如下： 3 CN 111574323 A 说 明 书 2/9 页 1-萘乙酮在催化剂的催化下进行不对称氢化反应； 所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征： 其中， 表示双膦配体； X选自-Cl、-Br、-I或-H；Y选自-Cl、-Br或-I； R选自-H或C1～C12烷基。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为400～2000。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为800～1200。 在其中一个实施例中，所述不对称氢化反应包括如下步骤： 以溶剂溶解所述1-萘乙酮，加入碱和所述催化剂，通入氢气进行反应。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为0～7atm条件下进行。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为2～5atm条件下进行。 在其中一个实施例中，所述反应的温度为35～45℃。 在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。 在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至 少一种。 本发明还提供一种R-1-(萘-1-基)乙胺的合成方法，包括如下步骤： 按照权利要求1～8任一项所述的合成方法合成R-1-(萘-1-基)乙醇； 所述R-1-(萘-1-基)乙醇进行磺酰化、胺解。 本发明还提供一种西那卡塞的合成方法，其步骤包括：采用权利要求9所述的合成 方法合成R-1-(萘-1-基)乙胺。 与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果： 本发明提供一种R-1-(萘-1-基)乙醇的制备方法，该制备方法通过采用合适的催 化剂催化1-萘乙酮的不对称氢化反应，制备得到R-1-(萘-1-基)乙醇产品手性纯度更高，且 可以保证较高的转化率，其可能的原因在于：萘环的给电子特性结合催化剂特殊的手性中 心结构，有利于氢化反应进行以及在氢化反应的过程中提高手性中心的选择性。同时，该制 备方法可以在更低的压力条件下进行反应，对设备的要求低，便于大规模生产应用。 另外，在该不对称氢化反应结束后，所述催化剂可通过简单的过滤与反应产物进 行分离除掉，很好的解决金属残留风险，且回收率高、可重复利用，降低终产品药物(如西那 卡塞)的合成成本。 4 CN 111574323 A 说 明 书 3/9 页
