技术摘要：
本发明涉及一种(S)‑甲基‑2‑[3‑(3‑溴苯基)‑3‑羟基丙基]苯甲酸甲酯的制备方法，其步骤包括：甲基‑2‑[3‑(3‑溴苯基)‑3‑氧代丙基]苯甲酸甲酯在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征。该制备方法制备得到(S)‑甲基‑2‑[3‑( 全部
背景技术：
通用名称孟鲁司特钠，是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑 制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。孟 鲁司特钠是非激素类抗炎药，适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性 鼻炎的治疗。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素 外，惟一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合 治疗用药。因此，孟鲁斯特钠的合成具有十分重要的意义。 孟鲁斯特钠的合成，通过需要经过如下式(1)所示的手性中间体化合物，化学名 (S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。该手性中间体化合物的传统制备方 法为，通过硼氢化钠等还原剂还原式(2)化合物，甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲 酸甲酯，然后通过拆分试剂分离来获得单一构型的产物。 上述拆分试剂分离的方式存在收率低下、材料浪费大的缺陷。另有方法以甲基-2- [3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯为原料，通过手性催化剂(R,R)-Diop-RuCl2-(R)- Me-BIMA进行不对称催化还原，得到上述式(1)所示的中间体化合物。但是，该方法需要在较 高的压力条件下进行，对于放大生产不免存在挑战，且收率有待提高。同时，孟鲁斯特钠作 为一种药物，其手性纯度与药效密切相关，而该方法并未具体公开其制备的中间体的手性 纯度，有待进一步研究。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的 合成方法。该合成方法可以在更低的压力条件下进行，收率更高，有利于工业推广。同时，制 备得到中间体手性纯度高，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低成本。 具体技术方案如下： 一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的合成方法，其反应式 如下： 3 CN 111574367 A 说 明 书 2/9 页 其步骤包括：甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯在催化剂的催化下 进行不对称氢化反应； 所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征： 其中， 表示双膦配体； X选自-Cl、-Br、-I或-H；Y选自-Cl、-Br或-I； R选自-H或C1～C12烷基。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为100～200。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为150～170。 在其中一个实施例中，所述不对称氢化反应包括如下步骤： 以溶剂溶解所述甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，加入碱和所述 催化剂，通入氢气进行反应。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为0～20atm条件下进行。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为3～15atm条件下进行。 在其中一个实施例中，所述反应的温度为10～60℃。 在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。 在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至 少一种。 本发明还提供一种孟鲁司特钠的合成方法，其步骤包括：采用如上所述的合成方 法合成(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。 与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果： 本发明提供一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的合成方 法，该合成方法通过采用合适的催化剂催化甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲 酯的不对称氢化反应，制备得到的(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯产 品，具有较高的手性纯度，且收率高，其可能的原因在于：手性位点两侧苯基和烷基苯基的 给电子特性结合催化剂特殊的手性中心结构，有利于氢化反应进行以及在氢化反应的过程 中提高手性中心的选择性。同时，与现有技术相比较，该合成方法可以在更低的压力条件下 进行反应，对设备的要求低，便于大规模生产应用。 另外，在该不对称氢化反应结束后，所述催化剂可通过简单的过滤与反应产物进 4 CN 111574367 A 说 明 书 3/9 页 行分离除掉，很好的解决金属残留风险，且回收率高、可重复利用，降低终产品药物(如孟鲁 司特钠)的合成成本。
本发明涉及一种(S)‑甲基‑2‑[3‑(3‑溴苯基)‑3‑羟基丙基]苯甲酸甲酯的制备方法，其步骤包括：甲基‑2‑[3‑(3‑溴苯基)‑3‑氧代丙基]苯甲酸甲酯在催化剂的催化下进行不对称氢化反应；所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征。该制备方法制备得到(S)‑甲基‑2‑[3‑( 全部
背景技术：
通用名称孟鲁司特钠，是一种口服的白三烯受体拮抗剂，能特异性抑 制气道中的半胱氨酰白三烯(CysLT1)受体，从而达到改善气道炎症，有效控制哮喘症状。孟 鲁司特钠是非激素类抗炎药，适用于成人和1岁以上儿童哮喘的预防和长期治疗及过敏性 鼻炎的治疗。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素 外，惟一可单独应用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合 治疗用药。因此，孟鲁斯特钠的合成具有十分重要的意义。 孟鲁斯特钠的合成，通过需要经过如下式(1)所示的手性中间体化合物，化学名 (S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。该手性中间体化合物的传统制备方 法为，通过硼氢化钠等还原剂还原式(2)化合物，甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲 酸甲酯，然后通过拆分试剂分离来获得单一构型的产物。 上述拆分试剂分离的方式存在收率低下、材料浪费大的缺陷。另有方法以甲基-2- [3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯为原料，通过手性催化剂(R,R)-Diop-RuCl2-(R)- Me-BIMA进行不对称催化还原，得到上述式(1)所示的中间体化合物。但是，该方法需要在较 高的压力条件下进行，对于放大生产不免存在挑战，且收率有待提高。同时，孟鲁斯特钠作 为一种药物，其手性纯度与药效密切相关，而该方法并未具体公开其制备的中间体的手性 纯度，有待进一步研究。
技术实现要素：
基于此，有必要提供一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的 合成方法。该合成方法可以在更低的压力条件下进行，收率更高，有利于工业推广。同时，制 备得到中间体手性纯度高，且采用的催化剂能够回收利用，避免重金属污染，降低成本。 具体技术方案如下： 一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的合成方法，其反应式 如下： 3 CN 111574367 A 说 明 书 2/9 页 其步骤包括：甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯在催化剂的催化下 进行不对称氢化反应； 所述催化剂具有如下式(I)所示结构特征： 其中， 表示双膦配体； X选自-Cl、-Br、-I或-H；Y选自-Cl、-Br或-I； R选自-H或C1～C12烷基。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为100～200。 在其中一个实施例中，式(I)中，PEG的聚合度为150～170。 在其中一个实施例中，所述不对称氢化反应包括如下步骤： 以溶剂溶解所述甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲酯，加入碱和所述 催化剂，通入氢气进行反应。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为0～20atm条件下进行。 在其中一个实施例中，通入所述氢气，使所述反应在压力为3～15atm条件下进行。 在其中一个实施例中，所述反应的温度为10～60℃。 在其中一个实施例中，所述碱选自叔丁醇钾、乙醇钾和乙醇钠中的至少一种。 在其中一个实施例中，所述溶剂选自乙醇、甲醇、异丙醇、甲苯和二氯甲烷中的至 少一种。 本发明还提供一种孟鲁司特钠的合成方法，其步骤包括：采用如上所述的合成方 法合成(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯。 与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果： 本发明提供一种(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯的合成方 法，该合成方法通过采用合适的催化剂催化甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-氧代丙基]苯甲酸甲 酯的不对称氢化反应，制备得到的(S)-甲基-2-[3-(3-溴苯基)-3-羟基丙基]苯甲酸甲酯产 品，具有较高的手性纯度，且收率高，其可能的原因在于：手性位点两侧苯基和烷基苯基的 给电子特性结合催化剂特殊的手性中心结构，有利于氢化反应进行以及在氢化反应的过程 中提高手性中心的选择性。同时，与现有技术相比较，该合成方法可以在更低的压力条件下 进行反应，对设备的要求低，便于大规模生产应用。 另外，在该不对称氢化反应结束后，所述催化剂可通过简单的过滤与反应产物进 4 CN 111574367 A 说 明 书 3/9 页 行分离除掉，很好的解决金属残留风险，且回收率高、可重复利用，降低终产品药物(如孟鲁 司特钠)的合成成本。
