技术摘要：
本发明公开一种二芳基甲烷结构化合物的制备方法。本发明的制备方法如式I：示，利用廉价金属镍催化剂,以1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁和1,10‑菲罗啉为配体，草酸二甲酯为添加剂，锰粉为还原剂，通过苄醇和芳基亲电试剂反应制备目标化合物。本发明具有原料易得、反应条件温 全部
背景技术：
二芳基甲烷是许多药物分子和功能性有机材料普遍存在的结构单元，具有很多独 特的性质，而且经常被用作超分子结构的亚基单元，如：大环，连环，和轮烷等。随着高通量 化学的出现，更需要一种更加实用，便捷的方法合成各种含有二芳基结构化合物的方法。 二芳基甲烷化合物的合成长期以来一直依赖于芳烃化合物与苄基亲电试剂的 Friedel-Crafts反应(RSCAdv.,2014,4,28317.)。该方法适用于富电子芳烃的苄基化反应， 对于缺电子芳烃难以实现；同时，反应的区域选择性控制至今仍难以解决。近年来，伴随着 过渡金属催化反应的兴起，过渡金属催化的偶联反应为实现二芳基甲烷化合物的精准合成 提供了一条可行的途径。目前，该领域的研究在以下三个方面都取得了长足的进展 (Chem.Soc.Rev.,2008,37,290)。(1)芳基金属试剂与苄基卤代烃及类似物的偶联反应；(2) 芳基亲电试剂与苄基金属试剂的偶联反应；(3)芳基亲电试剂与苄基亲电试剂的还原偶联 反应。尽管如此，这些方法都需要预先制备有机金属试剂或者苄基卤代烃等。此类试剂活性 高，难以长时间保存；其制备过程会大大降低反应的官能团兼容性，从而限制了反应的实用 性；此外，苄基卤代烃的制备会伴随大量含卤废弃物的生成，对环境危害大。苄醇和芳基亲 电试剂均为大宗的商用原料，具有种类多样、稳定易得等特点，同时可以非常简便地在复杂 化合物合成的后期加以引入。以苄醇和芳基亲电试剂为原料来实现二芳基甲烷化合物的合 成具有重要的理论意义和试剂应用价值。然而，该合成策略至今仍有待开发。唯一成功的案 例需要使用当量钛络合物作为醇的活化剂，并且主要适用于碘代芳烃的转化。 (Org.Lett.2018,20,7846.)
技术实现要素：
本发明提供一种针对二芳基甲烷结构化合物的制备方法，该策略提供了一种直 接，高效，且对于官能团兼容性好的方法来合成二芳基化合物。 本发明的一种二芳基甲烷结构化合物的制备方法如式Ⅰ示，即在镍催化下, 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和1,10-菲罗啉为配体，草酸二甲酯为添加剂，锰粉为还原 剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂条件下，苄醇和芳基亲电试剂反应制备目标化合物，其 5 CN 111548269 A 说 明 书 2/20 页 中A环为苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、吲哚环或二茂铁中的任一种，B环为苯环或吡啶环； R1，R2各自独立为不同位点的烷基或取代烷基或芳基或取代芳基，X为氯、溴、碘或三氟甲磺 酸酯中的任一种。 优选地本发明的二芳基甲烷结构化合物的制备方法如下： 目标化合物4-(呋喃-2-基甲基)苯甲酸甲酯，在反应管中依次加入0.02mmol的溴 化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁,0.02mmol的1, 10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol的锰 粉,然后将溶解有0.2mmol糠醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶液1mL 注入反应管中,封闭反应管，惰气保护条件下，在80℃下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析,得4-(呋喃-2-基 甲基)苯甲酸甲酯。 目标化合物为4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯甲酸甲酯，制备方法是：在反应管中 依次加入0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁,0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol草酸二 甲酯,0.6mmol的锰粉,然后将溶解有0.2mmol的1-苯并噻吩-2-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲 磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应器,惰气保护条件下，在80℃ 下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓 缩物经硅胶柱层析,得至目标化合物。 目标化合物为4-(吡啶-3-基甲基)苯甲酸甲酯，制备方法为：在反应管中依次加入 0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁, 0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯, 0.6mmol的锰粉，然后将溶解有0.2mmol的吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯 甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管，惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应 结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层 析得到目标化合物。 目标化合物为4-((1H-吲哚-7-基)甲基)苯甲酸甲酯，制备为：向反应管中依次加 入0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁, 0 .02mmol的1 ,10-菲罗啉,0 .02mmol吡啶,0 .02mmol三氯化铝，0.36mmol草酸二甲酯, 0.6mmol的锰粉,然后将溶解有0.2mmol的吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯 甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应 结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层 析即得4-((1H-吲哚-7-基)甲基)苯甲酸甲酯。 目标化合物为4-((二茂铁基)甲基)苯甲酸甲酯，制备方法为：反应管中依次加入 0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁， 0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝，0.36mmol的草酸二甲酯, 0.6mmol和锰粉,然后将溶解有0.2mmol吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲 酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中，封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h，反应结 束后，用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经硅胶柱层 析，即得4-((二茂铁基)甲基)苯甲酸甲酯。 6 CN 111548269 A 说 明 书 3/20 页 目标化合物为4-(4-(三丁基锡烷基)苄基)苯甲酸甲酯，制备方法为：向反应管中 依次加入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍,0.02mmol的1,1'-双(二苯基 膦)二茂铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.36mmol的草酸二甲酯，0.6mmol的锰粉,然后将溶 解有0.2mmol4-(三丁基锡基)苯甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶 液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后,用水淬 灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得至4-(4- (三丁基锡烷基)苄基)苯甲酸甲酯。 目标化合物是6-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚，制备方法为：向干净干燥的反应管中 依次加入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，0.02mmol1'-双(二苯基膦)二 茂铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol锰粉,然后将溶解有对 0.2mmol的甲氧基苄醇和0.3mmol的6-氯吲哚的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰 气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后，用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥, 然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到6-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚。 目标化合物是2-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶，制备方法：向反应管中依次加 入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂 铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol锰 粉,然后将溶解有0.2mmol对甲氧基苄醇和0.3mmol的2-氯-4,6-二甲基吡啶的DMF溶液1mL 注入反应管中，封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用乙 酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到2-(4-甲氧基苄 基)-4,6-二甲基吡啶。 目标化合物是3a，制备方法如式II： 向干净干燥的装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中依次加入0.25mmol溴化镍(II)二乙 二醇二甲醚复合物,0.25mmol1,1'-双(二苯基膦)二茂铁,0.25mmol1,10-菲啰啉,0.25mmol 吡啶,10mmol草酸二甲酯,15mmol锰粉,200mg 分子筛,然后将溶解有7.5mmol(4-(三甲硅 基)苯甲醇和5mmol式II中化合物2a的25mL DMF溶液注入反应管中,封闭圆底烧瓶,惰气保 护条件下，80℃下反应40h,反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后 过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到产物3a。 本发明提供了一种高效合成二芳基甲烷结构的合成方法。该方法以廉价易得的苄 醇和芳基亲电试剂为原料，通过廉价镍催化剂的催化过程来实现二芳基甲烷结构的构筑。 反应底物实用性广，其中氯代、溴代和碘代芳烃以及芳基磺酸酯均能与苄醇偶联得到目标 产物；反应选择性独特，适用于制备B、Si、Sn等多种金属取代的二芳基甲烷化合物；反应条 件温和，可以兼容绝大部分活性官能团；反应可以实现克-级规模，同时适用于对含有底物 类似结构的复杂生物活性分子进行后期修饰。这些优点让本发明在二芳基甲烷结构的合成 7 CN 111548269 A 说 明 书 4/20 页 上具有很强的实用性。 附图说明 图1为化合物3a在氘代氯仿中用400M核磁做的氢谱(1H NMR(400MHz,CDCl3))； 图2为化合物3a在氘代氯仿中用400M核磁做的碳谱(13C NMR(100MHz,CDCl3))；
本发明公开一种二芳基甲烷结构化合物的制备方法。本发明的制备方法如式I：示，利用廉价金属镍催化剂,以1,1'‑双(二苯基膦)二茂铁和1,10‑菲罗啉为配体，草酸二甲酯为添加剂，锰粉为还原剂，通过苄醇和芳基亲电试剂反应制备目标化合物。本发明具有原料易得、反应条件温 全部
背景技术：
二芳基甲烷是许多药物分子和功能性有机材料普遍存在的结构单元，具有很多独 特的性质，而且经常被用作超分子结构的亚基单元，如：大环，连环，和轮烷等。随着高通量 化学的出现，更需要一种更加实用，便捷的方法合成各种含有二芳基结构化合物的方法。 二芳基甲烷化合物的合成长期以来一直依赖于芳烃化合物与苄基亲电试剂的 Friedel-Crafts反应(RSCAdv.,2014,4,28317.)。该方法适用于富电子芳烃的苄基化反应， 对于缺电子芳烃难以实现；同时，反应的区域选择性控制至今仍难以解决。近年来，伴随着 过渡金属催化反应的兴起，过渡金属催化的偶联反应为实现二芳基甲烷化合物的精准合成 提供了一条可行的途径。目前，该领域的研究在以下三个方面都取得了长足的进展 (Chem.Soc.Rev.,2008,37,290)。(1)芳基金属试剂与苄基卤代烃及类似物的偶联反应；(2) 芳基亲电试剂与苄基金属试剂的偶联反应；(3)芳基亲电试剂与苄基亲电试剂的还原偶联 反应。尽管如此，这些方法都需要预先制备有机金属试剂或者苄基卤代烃等。此类试剂活性 高，难以长时间保存；其制备过程会大大降低反应的官能团兼容性，从而限制了反应的实用 性；此外，苄基卤代烃的制备会伴随大量含卤废弃物的生成，对环境危害大。苄醇和芳基亲 电试剂均为大宗的商用原料，具有种类多样、稳定易得等特点，同时可以非常简便地在复杂 化合物合成的后期加以引入。以苄醇和芳基亲电试剂为原料来实现二芳基甲烷化合物的合 成具有重要的理论意义和试剂应用价值。然而，该合成策略至今仍有待开发。唯一成功的案 例需要使用当量钛络合物作为醇的活化剂，并且主要适用于碘代芳烃的转化。 (Org.Lett.2018,20,7846.)
技术实现要素：
本发明提供一种针对二芳基甲烷结构化合物的制备方法，该策略提供了一种直 接，高效，且对于官能团兼容性好的方法来合成二芳基化合物。 本发明的一种二芳基甲烷结构化合物的制备方法如式Ⅰ示，即在镍催化下, 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁和1,10-菲罗啉为配体，草酸二甲酯为添加剂，锰粉为还原 剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂条件下，苄醇和芳基亲电试剂反应制备目标化合物，其 5 CN 111548269 A 说 明 书 2/20 页 中A环为苯环、呋喃环、噻吩环、吡啶环、吲哚环或二茂铁中的任一种，B环为苯环或吡啶环； R1，R2各自独立为不同位点的烷基或取代烷基或芳基或取代芳基，X为氯、溴、碘或三氟甲磺 酸酯中的任一种。 优选地本发明的二芳基甲烷结构化合物的制备方法如下： 目标化合物4-(呋喃-2-基甲基)苯甲酸甲酯，在反应管中依次加入0.02mmol的溴 化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁,0.02mmol的1, 10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol的锰 粉,然后将溶解有0.2mmol糠醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶液1mL 注入反应管中,封闭反应管，惰气保护条件下，在80℃下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用 乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析,得4-(呋喃-2-基 甲基)苯甲酸甲酯。 目标化合物为4-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯甲酸甲酯，制备方法是：在反应管中 依次加入0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦) 二茂铁,0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol草酸二 甲酯,0.6mmol的锰粉,然后将溶解有0.2mmol的1-苯并噻吩-2-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲 磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应器,惰气保护条件下，在80℃ 下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓 缩物经硅胶柱层析,得至目标化合物。 目标化合物为4-(吡啶-3-基甲基)苯甲酸甲酯，制备方法为：在反应管中依次加入 0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁, 0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯, 0.6mmol的锰粉，然后将溶解有0.2mmol的吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯 甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管，惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应 结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层 析得到目标化合物。 目标化合物为4-((1H-吲哚-7-基)甲基)苯甲酸甲酯，制备为：向反应管中依次加 入0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂铁, 0 .02mmol的1 ,10-菲罗啉,0 .02mmol吡啶,0 .02mmol三氯化铝，0.36mmol草酸二甲酯, 0.6mmol的锰粉,然后将溶解有0.2mmol的吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯 甲酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应 结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层 析即得4-((1H-吲哚-7-基)甲基)苯甲酸甲酯。 目标化合物为4-((二茂铁基)甲基)苯甲酸甲酯，制备方法为：反应管中依次加入 0.02mmol的溴化镍(II)二乙二醇二甲醚复合物，0.02mmol的1,1 '-双(二苯基膦)二茂铁， 0.02mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的吡啶,0.02mmol的三氯化铝，0.36mmol的草酸二甲酯, 0.6mmol和锰粉,然后将溶解有0.2mmol吲哚-7-甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲 酸甲酯的DMF溶液1mL注入反应管中，封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h，反应结 束后，用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，浓缩物经硅胶柱层 析，即得4-((二茂铁基)甲基)苯甲酸甲酯。 6 CN 111548269 A 说 明 书 3/20 页 目标化合物为4-(4-(三丁基锡烷基)苄基)苯甲酸甲酯，制备方法为：向反应管中 依次加入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍,0.02mmol的1,1'-双(二苯基 膦)二茂铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.36mmol的草酸二甲酯，0.6mmol的锰粉,然后将溶 解有0.2mmol4-(三丁基锡基)苯甲醇和0.3mmol的4-(三氟甲磺酰氧基)苯甲酸甲酯的DMF溶 液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后,用水淬 灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得至4-(4- (三丁基锡烷基)苄基)苯甲酸甲酯。 目标化合物是6-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚，制备方法为：向干净干燥的反应管中 依次加入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍，0.02mmol1'-双(二苯基膦)二 茂铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol锰粉,然后将溶解有对 0.2mmol的甲氧基苄醇和0.3mmol的6-氯吲哚的DMF溶液1mL注入反应管中,封闭反应管,惰 气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后，用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥, 然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到6-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚。 目标化合物是2-(4-甲氧基苄基)-4,6-二甲基吡啶，制备方法：向反应管中依次加 入0.02mmol的(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化镍,0.02mmol的1,1'-双(二苯基膦)二茂 铁,0.004mmol的1,10-菲罗啉,0.02mmol的三氯化铝,0.36mmol的草酸二甲酯,0.6mmol锰 粉,然后将溶解有0.2mmol对甲氧基苄醇和0.3mmol的2-氯-4,6-二甲基吡啶的DMF溶液1mL 注入反应管中，封闭反应管,惰气保护条件下，80℃下反应30h,反应结束后,用水淬灭,用乙 酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到2-(4-甲氧基苄 基)-4,6-二甲基吡啶。 目标化合物是3a，制备方法如式II： 向干净干燥的装有搅拌子的100mL圆底烧瓶中依次加入0.25mmol溴化镍(II)二乙 二醇二甲醚复合物,0.25mmol1,1'-双(二苯基膦)二茂铁,0.25mmol1,10-菲啰啉,0.25mmol 吡啶,10mmol草酸二甲酯,15mmol锰粉,200mg 分子筛,然后将溶解有7.5mmol(4-(三甲硅 基)苯甲醇和5mmol式II中化合物2a的25mL DMF溶液注入反应管中,封闭圆底烧瓶,惰气保 护条件下，80℃下反应40h,反应结束后,用水淬灭,用乙酸乙酯萃取,无水硫酸钠干燥,然后 过滤并浓缩,浓缩物经硅胶柱层析得到产物3a。 本发明提供了一种高效合成二芳基甲烷结构的合成方法。该方法以廉价易得的苄 醇和芳基亲电试剂为原料，通过廉价镍催化剂的催化过程来实现二芳基甲烷结构的构筑。 反应底物实用性广，其中氯代、溴代和碘代芳烃以及芳基磺酸酯均能与苄醇偶联得到目标 产物；反应选择性独特，适用于制备B、Si、Sn等多种金属取代的二芳基甲烷化合物；反应条 件温和，可以兼容绝大部分活性官能团；反应可以实现克-级规模，同时适用于对含有底物 类似结构的复杂生物活性分子进行后期修饰。这些优点让本发明在二芳基甲烷结构的合成 7 CN 111548269 A 说 明 书 4/20 页 上具有很强的实用性。 附图说明 图1为化合物3a在氘代氯仿中用400M核磁做的氢谱(1H NMR(400MHz,CDCl3))； 图2为化合物3a在氘代氯仿中用400M核磁做的碳谱(13C NMR(100MHz,CDCl3))；
