技术摘要：
本发明公开了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂类化合物的制备方法，属于有机合成研究领域。本发明提供的制备方法包括以下步骤：以2‑氟硝基苯为起始原料，经芳香亲核取代、硝基还原、异硫氰酸酯化三步反应制备如通式I所示的2‑叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；以具有通式I结构的 全部
背景技术：
苯并咪唑类化合物具有重要的生理及药理活性，如奥美拉唑是临床常用的质子泵 抑制剂，甲苯咪唑是广谱驱肠虫药物，其他具有苯并咪唑结构的化合物也表现出多种重要 的生物活性(Research in Veterinary Science,2004,76:95-108；Bioorg .&Med .Chem., 2012,20: 6208-6236)；同时，氮硫杂 结构也广泛存在于多种天然产物及生物活性结构中 (RSC Adv.,2014,4:14715-14718；J.Med.Chem.,2004,47: 143-157；ACS Chem.Neurosci., 2010,1:343；Eur.J.Med.Chem.,2009, 44:4960-4969；J.Med.Chem.,2009,52:2352-62)。目 前，不同药效团之间的相互组合已经成为寻找新先导化合物的重要方法。 虽然对这两种结构的独立合成已经有一定发展，但对结合两种结构特点的苯并咪 唑氮硫杂 类化合物，尤其是对苯并咪唑[1,3]氮硫杂 的相关合成研究则较为有限。目前 仅有一种报道的方法可以实现这一类化合物的合成(J.Heterocycl.Chem.,1983,20:813- 814；J. Heterocycl.Chem.1989,26:747-751)：在大量碱的参与下，2-巯基咪唑与1,4-二卤 代丁烷反应得到苯并咪唑[1,3]氮硫杂 。然而，这一方法一方面需要使用大量的强碱，另 一方面在底物范围上受到较大限制，尤其是当用于构筑苯环上单取代的底物时存在先天的 缺陷。
技术实现要素：
本发明通过合理的反应和路线设计，开发了一种创新的高效合成苯并咪唑[1,3] 氮硫杂 这一类多药效团组合结构的方法，这一方法具有重要的理论意义和应用价值。目 前未见与本申请相同的文献报道。 本发明着眼于苯并[1,3]咪唑氮硫杂 类化合物的构筑。从2-氟苯甲醛出发，设计 并合成了新的邻位叔胺取代的苯基异硫氰酸酯类化合物。经合理的反应设计，在酸催化剂 (优选为樟脑-10-磺酸)的作用下，这一底物经分子内亲核重排反应成功实现了苯并咪唑 [1,3]氮硫杂 类化合物的高效合成。这一策略为苯并咪唑氮硫杂 骨架的合成提供了一 种新的方法和思路。 本发明的目的在于：1.提供一种新的邻位叔胺基取代的苯基异硫氰酸酯类化合物 及其合成方法，其为具有通式I的化合物；2.提供一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的 新合成方法，其为具有通式II 结构的化合物。 本发明提供了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的制备方法，包括如下步骤： 以2-氟硝基苯类化合物为原料，经SNAr反应、还原反应、异硫氰酸酯化反应制备如 通式I所示的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物； 5 CN 111606926 A 说 明 书 2/18 页 再以具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物为原料，在酸催化剂的 作用下通过分子重排反应制备如通式II所示的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物； 进一步地，上述技术方案中，一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的制备方法， 具体包括如下步骤： (1)SNAr反应：将2-氟硝基苯类化合物、四氢吡咯类似物和碳酸钾按摩尔比1:1:1 ～1:1 .2:1 .5于二甲基亚砜中于110～130℃反应2～6 h；反应完成后，所得反应悬浊液加 水，用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基硝基苯类化合物；所述 2-氟硝基苯类化合物为具有 结构的化合物，式中R1与通式I中R1相同；所述四氢吡 咯类似物为具有四氢吡咯基、取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二 氢异吲哚基、取代二氢异吲哚基的化合物。 (2)还原反应：将步骤(1)所得的2-叔胺基硝基苯类化合物与冰乙酸、铁粉按摩尔 比1:1.5:3～1:2:5加入75％～90％乙醇水溶液中，于78℃下回流反应2～6h；反应完成后， 除去铁粉，所得反应液用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基苯胺 类化合物； (3)异硫氰酸酯化反应：将步骤(2)所得2-叔胺基苯胺类化合物在四氢呋喃中，与 二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:1.2～1:10:2混合，在室温下反应0.5～2h；之后按摩尔比1: 1～1:1.5向反应体系加入Boc 酸酐在室温下反应0.5～1h；之后再加入摩尔量为5％～10％ 的DMAP，继续在室温下搅拌反应12～18h(优选为12～14h，进一步优选为12h)；反应结束后， 加水淬灭，有机溶剂萃取，干燥，经柱层析纯化后得到具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫 氰酸酯类化合物； (4)将具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物与酸催化剂溶于溶剂 中，在温度120～140℃下反应4～24小时；反应结束后浓缩，柱层析纯化得到具有通式II结 构的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物。 进一步地，上述技术方案中，所述的酸催化剂包括樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、三 氟甲磺酸、三氟化硼乙醚络合物，所述酸催化剂优选为樟脑-10-磺酸。 进一步地，上述技术方案中，步骤(4)所述溶剂包括二甲苯，步骤(4)中2-叔胺基苯 基异硫氰酸酯类化合物的浓度为0.05～0.2 mol/L，优选为0.1mol/L；酸催化剂用量为5～ 20mol％，优选为20mol％。 进一步地，上述技术方案中，萃取用有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、四氯 6 CN 111606926 A 说 明 书 3/18 页 化碳，优选为乙酸乙酯。 进一步地，上述技术方案中，所述通式I和通式II所示的结构通式如下： 其中：R1选自C1-4烷基、卤素、烷氧基、烷胺基、多氟代烷基或各种芳香族基团，其取 代位置包括苯环的3-6位，取代方式包括单取代及各种形式的二取代；R2选自四氢吡咯基、 取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二氢异吲哚基、取代二氢异吲哚 基；R3-R4选自-CH2-CH2-、 进一步地，上述技术方案中，R1为甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、四氢吡咯基 或苯基。 进一步地，上述技术方案中，R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式包括单取代 或各种形式的二取代；优选为单取代或苯环4， 5位二取代。 进一步地，上述技术方案中，R2选自四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基或二氢异吲哚 基。 进一步地，上述技术方案中，所述通式I为化合物1～19中的一种： 7 CN 111606926 A 说 明 书 4/18 页 进一步地，上述技术方案中，所述通式II为化合物20～38中的一种： 本发明的有益效果为：(1)发展了一种制备2-叔胺基苯基异硫氰酸酯(通式I所示 化合物)的方法；(2)发展了一种新的制备苯并咪唑[1,3]氮硫杂 的合成方法，合成了一系 列新颖的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物；(3)为类似含氮杂环化合物的合成提供一种新 的方法和思路。 8 CN 111606926 A 说 明 书 5/18 页
本发明公开了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂类化合物的制备方法，属于有机合成研究领域。本发明提供的制备方法包括以下步骤：以2‑氟硝基苯为起始原料，经芳香亲核取代、硝基还原、异硫氰酸酯化三步反应制备如通式I所示的2‑叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物；以具有通式I结构的 全部
背景技术：
苯并咪唑类化合物具有重要的生理及药理活性，如奥美拉唑是临床常用的质子泵 抑制剂，甲苯咪唑是广谱驱肠虫药物，其他具有苯并咪唑结构的化合物也表现出多种重要 的生物活性(Research in Veterinary Science,2004,76:95-108；Bioorg .&Med .Chem., 2012,20: 6208-6236)；同时，氮硫杂 结构也广泛存在于多种天然产物及生物活性结构中 (RSC Adv.,2014,4:14715-14718；J.Med.Chem.,2004,47: 143-157；ACS Chem.Neurosci., 2010,1:343；Eur.J.Med.Chem.,2009, 44:4960-4969；J.Med.Chem.,2009,52:2352-62)。目 前，不同药效团之间的相互组合已经成为寻找新先导化合物的重要方法。 虽然对这两种结构的独立合成已经有一定发展，但对结合两种结构特点的苯并咪 唑氮硫杂 类化合物，尤其是对苯并咪唑[1,3]氮硫杂 的相关合成研究则较为有限。目前 仅有一种报道的方法可以实现这一类化合物的合成(J.Heterocycl.Chem.,1983,20:813- 814；J. Heterocycl.Chem.1989,26:747-751)：在大量碱的参与下，2-巯基咪唑与1,4-二卤 代丁烷反应得到苯并咪唑[1,3]氮硫杂 。然而，这一方法一方面需要使用大量的强碱，另 一方面在底物范围上受到较大限制，尤其是当用于构筑苯环上单取代的底物时存在先天的 缺陷。
技术实现要素：
本发明通过合理的反应和路线设计，开发了一种创新的高效合成苯并咪唑[1,3] 氮硫杂 这一类多药效团组合结构的方法，这一方法具有重要的理论意义和应用价值。目 前未见与本申请相同的文献报道。 本发明着眼于苯并[1,3]咪唑氮硫杂 类化合物的构筑。从2-氟苯甲醛出发，设计 并合成了新的邻位叔胺取代的苯基异硫氰酸酯类化合物。经合理的反应设计，在酸催化剂 (优选为樟脑-10-磺酸)的作用下，这一底物经分子内亲核重排反应成功实现了苯并咪唑 [1,3]氮硫杂 类化合物的高效合成。这一策略为苯并咪唑氮硫杂 骨架的合成提供了一 种新的方法和思路。 本发明的目的在于：1.提供一种新的邻位叔胺基取代的苯基异硫氰酸酯类化合物 及其合成方法，其为具有通式I的化合物；2.提供一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的 新合成方法，其为具有通式II 结构的化合物。 本发明提供了一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的制备方法，包括如下步骤： 以2-氟硝基苯类化合物为原料，经SNAr反应、还原反应、异硫氰酸酯化反应制备如 通式I所示的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物； 5 CN 111606926 A 说 明 书 2/18 页 再以具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物为原料，在酸催化剂的 作用下通过分子重排反应制备如通式II所示的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物； 进一步地，上述技术方案中，一种苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物的制备方法， 具体包括如下步骤： (1)SNAr反应：将2-氟硝基苯类化合物、四氢吡咯类似物和碳酸钾按摩尔比1:1:1 ～1:1 .2:1 .5于二甲基亚砜中于110～130℃反应2～6 h；反应完成后，所得反应悬浊液加 水，用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基硝基苯类化合物；所述 2-氟硝基苯类化合物为具有 结构的化合物，式中R1与通式I中R1相同；所述四氢吡 咯类似物为具有四氢吡咯基、取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二 氢异吲哚基、取代二氢异吲哚基的化合物。 (2)还原反应：将步骤(1)所得的2-叔胺基硝基苯类化合物与冰乙酸、铁粉按摩尔 比1:1.5:3～1:2:5加入75％～90％乙醇水溶液中，于78℃下回流反应2～6h；反应完成后， 除去铁粉，所得反应液用有机溶剂萃取若干次，有机相分离后经干燥、浓缩得2-叔胺基苯胺 类化合物； (3)异硫氰酸酯化反应：将步骤(2)所得2-叔胺基苯胺类化合物在四氢呋喃中，与 二硫化碳、三乙胺按摩尔比1:5:1.2～1:10:2混合，在室温下反应0.5～2h；之后按摩尔比1: 1～1:1.5向反应体系加入Boc 酸酐在室温下反应0.5～1h；之后再加入摩尔量为5％～10％ 的DMAP，继续在室温下搅拌反应12～18h(优选为12～14h，进一步优选为12h)；反应结束后， 加水淬灭，有机溶剂萃取，干燥，经柱层析纯化后得到具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫 氰酸酯类化合物； (4)将具有通式I结构的2-叔胺基苯基异硫氰酸酯类化合物与酸催化剂溶于溶剂 中，在温度120～140℃下反应4～24小时；反应结束后浓缩，柱层析纯化得到具有通式II结 构的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物。 进一步地，上述技术方案中，所述的酸催化剂包括樟脑-10-磺酸、对甲苯磺酸、三 氟甲磺酸、三氟化硼乙醚络合物，所述酸催化剂优选为樟脑-10-磺酸。 进一步地，上述技术方案中，步骤(4)所述溶剂包括二甲苯，步骤(4)中2-叔胺基苯 基异硫氰酸酯类化合物的浓度为0.05～0.2 mol/L，优选为0.1mol/L；酸催化剂用量为5～ 20mol％，优选为20mol％。 进一步地，上述技术方案中，萃取用有机溶剂包括乙酸乙酯、乙醚、二氯甲烷、四氯 6 CN 111606926 A 说 明 书 3/18 页 化碳，优选为乙酸乙酯。 进一步地，上述技术方案中，所述通式I和通式II所示的结构通式如下： 其中：R1选自C1-4烷基、卤素、烷氧基、烷胺基、多氟代烷基或各种芳香族基团，其取 代位置包括苯环的3-6位，取代方式包括单取代及各种形式的二取代；R2选自四氢吡咯基、 取代四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基、取代全氢异吲哚基、二氢异吲哚基、取代二氢异吲哚 基；R3-R4选自-CH2-CH2-、 进一步地，上述技术方案中，R1为甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、甲氧基、四氢吡咯基 或苯基。 进一步地，上述技术方案中，R1的取代位置为苯环的3～6位，取代方式包括单取代 或各种形式的二取代；优选为单取代或苯环4， 5位二取代。 进一步地，上述技术方案中，R2选自四氢吡咯基、顺式全氢异吲哚基或二氢异吲哚 基。 进一步地，上述技术方案中，所述通式I为化合物1～19中的一种： 7 CN 111606926 A 说 明 书 4/18 页 进一步地，上述技术方案中，所述通式II为化合物20～38中的一种： 本发明的有益效果为：(1)发展了一种制备2-叔胺基苯基异硫氰酸酯(通式I所示 化合物)的方法；(2)发展了一种新的制备苯并咪唑[1,3]氮硫杂 的合成方法，合成了一系 列新颖的苯并咪唑[1,3]氮硫杂 类化合物；(3)为类似含氮杂环化合物的合成提供一种新 的方法和思路。 8 CN 111606926 A 说 明 书 5/18 页
