技术摘要：
本发明提供一种新颖的替比培南匹伏酯的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用碳酸铯做缚酸剂将特戊酸甲酯引入替比培南匹伏酯分子的构建过程。本方法使用廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了相转移催化剂和有机碱的使用，有利于降低原料药成本和杂质残留的控制 全部
背景技术：
20世纪70年代末，研究人员在沙纳霉素(又称硫霉素)基础上研发出了碳青霉烯类 抗生素这一类新型β-内酰胺类抗生素。替比培南匹伏酯作为第一个可口服的碳青霉烯类抗 生素，由日本明治制果药业株式会社于2005年开发，并于2009年在日本上市。主要用于患 耳、鼻、喉和上呼吸道感染的儿科患者，包括儿童持续性细菌性肺炎和中耳炎，针对对青霉 素敏感或耐药的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致上述感染。由耐青霉素肺炎链球菌、耐红 霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌所引起的儿童患者包括中耳炎在内的上呼吸道感染及细 菌性肺炎，是临床上最常见的儿童感染。由于耐药现象日趋严重，目前临床上常使用的抗生 素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。 据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗生素为80亿 美元，而全球每年碳青霉烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药 物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药 菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。 现有技术对替比培南匹伏酯的合成进行了较多的研究，其中大部分国内制药企业 参考了J.Antibiot.59(2006)4,241-247所述的合成路线和制备方法，合成路线如下： 目前存在的问题：主要倾向于特戊酸甲酯引入这步反应。 1)高纯度、高收率、低成本的生产工艺仍需要制药企业解决； 2)虽然目前已存在多种替比培南匹伏酯制备方法，如CN1 0 9 0 9 6 2 8 3 A、 CN108383841A等，这些工艺与J.Antibiot.59(2006)4,241-247相比，取得了较大的改善，但 仍参考和借鉴了该文献组合使用有机碱和相转移催化剂，创新力度相对较小。 3 CN 111592543 A 说 明 书 2/4 页 我国是人口大国，儿童专用药物剂型同现有药物剂型的比例高达1:59，90％的药 品没有适宜儿童的专用剂型。2013年2月26国家食品药品监督管理局发布《关于深化药品审 评审批改革进一步鼓励创新的意见》，“鼓励研制儿童用药”作为一项措施被单独列出。重点 鼓励具有临床价值的创新药物和临床亟须仿制药以及儿童药物优先审评。 因此，开发一种新颖的、能够产业化的替比培南匹伏酯的制备方法，无论是在理论 研究方面还是在解决儿童用药需求方面都具有重要的意义。 针对上述问题，我们对现有方法的缺陷进行了深度剖析，首先是相转移催化剂具 有两个缺点：1)相转移催化剂(如四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵)中的卤素在反应过程 中会与特戊酸碘甲酯中的碘元素进行卤素交换，生成特戊酸溴甲酯或特戊酸氯甲酯，而氯、 溴的反应活性远远小于碘，因此，不利于缩合反应；2)相转移催化剂的特点是既在水中溶解 又在有机相中溶解，后处理过程不易于去除，容易作为杂质残留在原料药中，是药物研发工 作者头疼的问题。其次是有机碱的使用增加了生产成本，也不利于绿色环保。基于这种考 虑，我们通过试验筛选，最终选取了廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了有机碱和相转移 催化剂的使用，新制备工艺条件温和、流程操作简单、反应时间短、收率高、并适用于替比培 南匹伏酯原料药的商业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料药替比培南匹伏酯制备方法，以克服现有方法低反 应活性、高成本、高环境污染的问题，并且该制备方法适合用于商业化生产，可以加快解决 国内该药物的儿童用药可及性问题。 为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下： 一种替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于按如下步骤实现 其中： 将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入特戊酸碘甲酯，控制温度反应 0.5～1小时；使用第二溶剂结晶得到化合物II替比培南匹伏酯。 a)所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸铯； b)所述的制备方法，其特征在于，所述的第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜； c)所述的制备方法，其特征在于，所述的控制温度为-20～0℃； d)所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为0.5～1小时； e)所述的制备方法，其特征在于，所述的第二溶剂为乙酸乙酯。 有益效果 碳酸铯在有机合成中展现出的众多性质源于铯离子较软的路易斯酸性，在有机溶 4 CN 111592543 A 说 明 书 3/4 页 剂中较好的溶解性使得碳酸铯能够作为一个有效的无机碱参与反应中。碳酸铯相对于其它 碱，如碳酸钾、碳酸钠、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，表现出了非常明显的优越性。本发明首 次利用廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了相转移催化剂和有机碱的使用，有利于降低 原料药成本和杂质残留的控制，目前还没有类似的文献报道。新制备工艺条件温和、操作简 单、收率高、反应时间短，适用于替比培南匹伏酯原料药的商业化生产。 附图说明 图1为替比培南匹伏酯氢谱； 图2替比培南匹伏酯碳谱； 图3为替比培南匹伏酯质谱。
本发明提供一种新颖的替比培南匹伏酯的制备方法，属于化学药物合成技术领域。首次利用碳酸铯做缚酸剂将特戊酸甲酯引入替比培南匹伏酯分子的构建过程。本方法使用廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了相转移催化剂和有机碱的使用，有利于降低原料药成本和杂质残留的控制 全部
背景技术：
20世纪70年代末，研究人员在沙纳霉素(又称硫霉素)基础上研发出了碳青霉烯类 抗生素这一类新型β-内酰胺类抗生素。替比培南匹伏酯作为第一个可口服的碳青霉烯类抗 生素，由日本明治制果药业株式会社于2005年开发，并于2009年在日本上市。主要用于患 耳、鼻、喉和上呼吸道感染的儿科患者，包括儿童持续性细菌性肺炎和中耳炎，针对对青霉 素敏感或耐药的肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致上述感染。由耐青霉素肺炎链球菌、耐红 霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌所引起的儿童患者包括中耳炎在内的上呼吸道感染及细 菌性肺炎，是临床上最常见的儿童感染。由于耐药现象日趋严重，目前临床上常使用的抗生 素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，因此有必要开发新的抗菌效果更强的药物。 据估计，全球医院抗生素市场每年超过240亿美元，其中β-内酰胺类抗生素为80亿 美元，而全球每年碳青霉烯类抗生素的市场价值接近10亿美元，碳青霉烯类药物在抗菌药 物市场中的份额还在不断增加。由于市场对安全、高效、广谱抗生素用于重症感染以及耐药 菌感染的需求日益增强，因此碳青霉烯类药物的开发成为抗感染药物的开发热点。 现有技术对替比培南匹伏酯的合成进行了较多的研究，其中大部分国内制药企业 参考了J.Antibiot.59(2006)4,241-247所述的合成路线和制备方法，合成路线如下： 目前存在的问题：主要倾向于特戊酸甲酯引入这步反应。 1)高纯度、高收率、低成本的生产工艺仍需要制药企业解决； 2)虽然目前已存在多种替比培南匹伏酯制备方法，如CN1 0 9 0 9 6 2 8 3 A、 CN108383841A等，这些工艺与J.Antibiot.59(2006)4,241-247相比，取得了较大的改善，但 仍参考和借鉴了该文献组合使用有机碱和相转移催化剂，创新力度相对较小。 3 CN 111592543 A 说 明 书 2/4 页 我国是人口大国，儿童专用药物剂型同现有药物剂型的比例高达1:59，90％的药 品没有适宜儿童的专用剂型。2013年2月26国家食品药品监督管理局发布《关于深化药品审 评审批改革进一步鼓励创新的意见》，“鼓励研制儿童用药”作为一项措施被单独列出。重点 鼓励具有临床价值的创新药物和临床亟须仿制药以及儿童药物优先审评。 因此，开发一种新颖的、能够产业化的替比培南匹伏酯的制备方法，无论是在理论 研究方面还是在解决儿童用药需求方面都具有重要的意义。 针对上述问题，我们对现有方法的缺陷进行了深度剖析，首先是相转移催化剂具 有两个缺点：1)相转移催化剂(如四丁基溴化铵、苄基三乙基氯化铵)中的卤素在反应过程 中会与特戊酸碘甲酯中的碘元素进行卤素交换，生成特戊酸溴甲酯或特戊酸氯甲酯，而氯、 溴的反应活性远远小于碘，因此，不利于缩合反应；2)相转移催化剂的特点是既在水中溶解 又在有机相中溶解，后处理过程不易于去除，容易作为杂质残留在原料药中，是药物研发工 作者头疼的问题。其次是有机碱的使用增加了生产成本，也不利于绿色环保。基于这种考 虑，我们通过试验筛选，最终选取了廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了有机碱和相转移 催化剂的使用，新制备工艺条件温和、流程操作简单、反应时间短、收率高、并适用于替比培 南匹伏酯原料药的商业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种原料药替比培南匹伏酯制备方法，以克服现有方法低反 应活性、高成本、高环境污染的问题，并且该制备方法适合用于商业化生产，可以加快解决 国内该药物的儿童用药可及性问题。 为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下： 一种替比培南匹伏酯的制备方法，其特征在于按如下步骤实现 其中： 将化合物I溶于第一溶剂中，搅拌下加入碱，再加入特戊酸碘甲酯，控制温度反应 0.5～1小时；使用第二溶剂结晶得到化合物II替比培南匹伏酯。 a)所述的制备方法，其特征在于，所述的碱为碳酸铯； b)所述的制备方法，其特征在于，所述的第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N, N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜； c)所述的制备方法，其特征在于，所述的控制温度为-20～0℃； d)所述的制备方法，其特征在于，所述的反应时间为0.5～1小时； e)所述的制备方法，其特征在于，所述的第二溶剂为乙酸乙酯。 有益效果 碳酸铯在有机合成中展现出的众多性质源于铯离子较软的路易斯酸性，在有机溶 4 CN 111592543 A 说 明 书 3/4 页 剂中较好的溶解性使得碳酸铯能够作为一个有效的无机碱参与反应中。碳酸铯相对于其它 碱，如碳酸钾、碳酸钠、DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)，表现出了非常明显的优越性。本发明首 次利用廉价的无机碱碳酸铯做缚酸剂，避免了相转移催化剂和有机碱的使用，有利于降低 原料药成本和杂质残留的控制，目前还没有类似的文献报道。新制备工艺条件温和、操作简 单、收率高、反应时间短，适用于替比培南匹伏酯原料药的商业化生产。 附图说明 图1为替比培南匹伏酯氢谱； 图2替比培南匹伏酯碳谱； 图3为替比培南匹伏酯质谱。
