技术摘要：
本发明涉及从新型中间体化合物制备作为类胡萝卜素化合物的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的方法，在利用新型中间体化合物的情况下，可通过简单的工序以高收率制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯。
背景技术：
色素可分为天然色素或合成色素，用于食品、化妆品及服装染色用等多种领域。合 成色素的着色率高、稳定、价格低廉，一直以来代替天然色素而广泛使用。然而，随着合成色 素对人体具有毒性的安全性问题的提出，其使用受到限制。由于这种合成色素的安全问题， 最近，对用于食品色素的天然色素的关注增加。 与合成色素不同，天然色素的安全性高，色调的种类多样，大部分的成分来自可食 用的食品，因此，用作所有食品的着色剂。但是，由于着色原料的受限性和种类，天然色素具 有价格贵、难以获取的缺点。 降胭脂树素(Norbixin)为从称为胭脂树(Annatto)的热带植物(Bixa  Orellana  L.)的籽中提取的极性类胡萝卜素化合物，广泛用作食品及化妆品着色剂。降胭脂树素具有 向天然染料赋予抗氧化及抗菌作用的共轭多烯酸(polyene  acid)的结构特征。与具有优秀 的水溶性的普通认知不同，该红色颜料几乎不溶于水，因此，可从酸性水溶液中提取来分离 极性类胡萝卜素。胭脂树素乙酯(bixin  ethyl  ester)也为从称为胭脂树(Annatto)的热带 植物(Bixa  Orellana  L.)的籽提取的着色剂，为呈现黄色或橘色的类胡萝卜素化合物。当 利用碱溶液进行皂化时，胭脂树素乙酯的水溶性形态为降胭脂树素。 作为胭脂树素乙酯的有机合成方法，在半个世纪以前报道了下述反应的方法，即， 在由化学式4表示的C20-藏红花酸二醛(C20crocetin  dialdehyde(4))和由化学式5表示的 溴乙酸乙酯(ethyl  bromoacetate(5))中诱导的基于磷亚基(phosphorus  ylene)进行维蒂 希烯化(Wittig  olefination)的方法，在上述方法中，需要合成并利用难以合成的由化学 式4表示的C20二醛(4)，因此，合成方法并不实用。 因此，本发明人为了克服上述现有技术的问题而努力深入研究，结果，发明了可容 易制备用作天然色素的降胭脂树素或胭脂树素乙酯的新型中间体，经确认，在利用上述新 型中间体制备降胭脂树素或胭脂树素乙酯的情况下，可通过简单的工序获取高收率的降胭 脂树素或胭脂树素乙酯，并完成了本发明。 现有技术文献 专利文献 专利文献1：KR10-0733023B。 7 CN 111592477 A 说　明　书 2/14 页 非专利文献 非专利文献1：G.Giuliano，C.Rosati，P.M.Bramley，Trends  Biotechnol.，2003， 21，513-516； 非专利文献2：F.Bouvier，O.Dogbo，B.Camara，Science，2003，300，2089-2091； 非专利文献3：J.F.Reith，J.W.Gielen，J.Food  Sci.，1971，36，861-864； 非专利文献4：O.Isler，H.Gutmann，M.Montavon，R.Ruegg，G.Ryser，P.Zeller， Helv.Chim.Acta，1957，40，1242-1249。
技术实现要素：
发明要解决的课题 本发明的主要目的在于，提供可通过简单的工序以高收率制备降胭脂树素或胭脂 树素乙酯的新型中间体化合物及其制备方法。 本发明的另一目的在于，提供利用上述新型中间体化合物的降胭脂树素或胭脂树 素乙酯的制备方法。 用于解决课题的方案 根据本发明的一个实施方式 ，本发明提供由下述化学式7表示的溴醇 (bromohydrin,(7))化合物。 [化学式7] 本发明人为了制备由上述化学式7表示的溴醇化合物(7)，经确认，通过香叶基砜 (geranyl  sulfone)与香叶基溴(geranyl  bromide)之间的耦合生成物的双烯丙位氧化，从 而可制备由化学式6表示的C20二醛(6)，该化合物为在砜烯烃方案中可代替由化学式4表示 的C20-藏红花酸二醛(4)的代替物，为了寻找诱导与醛的耦合反应并起到离去基团作用的适 当的阴离子稳定剂，通过利用由化学式5表示的溴乙酸乙酯(5)及由化学式6表示的C20二醛 (6)的烯化反应从而制备了由化学式7表示的溴醇(7)化合物。 [化学式4] [化学式5] [化学式6] 利用由上述化学式5表示的溴乙酸乙酯(5)及由化学式6表示的C20二醛(6)来制备 8 CN 111592477 A 说　明　书 3/14 页 由化学式7表示的溴醇(7)化合物的方法如下。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供下述化学式7的溴醇化合物的制备方 法，该制备方法包括： 步骤(a)，对金属-氨化物碱混合由下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物； 以及 步骤(b)，对上述第1混合物添加由下述化学式6表示的二醛并使其反应来获取由 下述化学式7表示的溴醇化合物。 [化学式5] [化学式6] [化学式7] 上述化学式7的溴醇化合物的具体制备方法如下。首先，为了对金属-氨化物 (metal-amide)碱混合由化学式5表示的化合物来制备第1混合物并对上述第1混合物添加 由化学式6表示的二醛(6)来制备第2混合物，在-70℃至80℃搅拌3小时至5小时。利用盐酸 (HCl)对上述搅拌的第2混合物进行猝灭(quenching)并利用乙酸乙酯(EtOAc)进行萃取，之 后，可通过对萃取物进行清洗、干燥、过滤及浓缩来获取由化学式7表示的溴醇化合物。 在本发明的溴醇(7)化合物的制备方法中，其特征在于，上述步骤(a)的金属-氨化 物碱为二异丙基氨基锂(LDA，Lithium  diisopropylamide)或双(三甲基硅基)氨基锂 (LiHMDS，Lithium  bis(trimethylsilyl)amide)。 根据本发明的一个实施例，经确认，在利用作为金属-氨化物-碱的二异丙基氨基 锂(LDA)或双(三甲基硅基)氨基锂(LiHMDS)的反应中，制备出由化学式7表示的溴醇(7)化 合物，相反，在利用作为金属-氨化物-碱的双(三甲基硅基)氨基钾(KHMDS)的反应中，未制 备出由化学式7表示的溴醇(7)化合物。通过上述结果，在制备作为本发明的新型中间体化 合物的由化学式7表示的溴醇(7)化合物的过程中，金属-氨化物-碱为重要的结构要素(参 照实验例1及表1)。 在制备由上述化学式7表示的溴醇(7)化合物的方法中，以高收率制备出溴醇化合 物，但是，还一同生成无法生成降胭脂树素的环氧化生成物(化学式8及9)。因此，为了增加 工序的效率，提出了在减少环氧化生成物的同时制备溴醇化合物的方法，具体方法如下。 [化学式8] 9 CN 111592477 A 说　明　书 4/14 页 [化学式9] 根据本发明的另一个实施方式，提供下述化学式7的溴醇化合物的制备方法，该制 备方法包括： 步骤(a)，对金属-氨化物碱混合由下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物； 步骤(b)，对上述第1混合物混合镁盐来制备第2混合物；以及 步骤(c)，对上述第2混合物添加由下述化学式6表示的二醛并使其反应来获取由 下述化学式7表示的溴醇化合物。 [化学式5] [化学式6] [化学式7] 上述化学式7的溴醇化合物的具体制备方法如下。首先，对金属-氨化物碱混合由 下述化学式5表示的化合物来制备第1混合物，对上述第1混合物添加镁盐并进行搅拌来制 备第2混合物，之后，对上述第2混合物添加由下述化学式6表示的二醛(6)来制备第3混合物 并搅拌。利用盐酸(HCl)对上述搅拌的第3混合物进行猝灭并利用乙酸乙酯萃取，之后，可通 过对上述萃取物进行干燥、过滤及浓缩来获取由化学式7表示的溴醇化合物。 在本发明的化学式7的溴醇(7)化合物的制备方法中，其特征在于，上述步骤(b)的 镁盐为MgBr2(Magnesium  bromide)或Mg(N-i-Pr2)2。 根据本发明的一个实验例，经确认，在将二异丙基氨基锂(LDA)用作金属-氨化物 碱且将BF3.OEt2用作添加剂的反应中，不生成由化学式7表示的溴醇(7)化合物，不仅如此， 也不生成由化学式8及化学式9表示的单环氧化生成物(8)及二环氧化生成物(9)，相反，在 将作为镁盐的Mg(N-i-Pr2)2或MgBr2用作添加剂的反应中，不生成环氧化生成物，仅生成由 化学式7表示的溴醇化合物。根据这种结果得到启示，烯醇化镁为可减少环氧化生成物的生 成并仅制备溴醇化合物的重要结构要素(参照实验例1及表1)。 根据本发明的另一个实施方式，提供由下述化学式1表示的降胭脂树素 (Norbixin)的制备方法，该制备方法包括： 10 CN 111592477 A 说　明　书 5/14 页 步骤(a) ，对由下述化学式7表示的溴醇化合物添加对甲苯磺酸吡啶盐 (pyridinium  p-toluenesulfonate)及乙烯基乙醚(ethyl  vinyl  ether)来获取由下述化 学式10表示的1-乙氧基乙醚；以及 步骤(b)，对上述步骤(a)获取的1-乙氧基乙醚添加环己烷及苯并使其与碱进行反 应来获取由化学式1表示的降胭脂树素。 [化学式7] [化学式10] [化学式1] 作为在上述步骤(b)中利用的碱，可利用选自MeOK、EtOK、t-BuOK、MeONa、EtONa、 KOMe及t-BuONa中任一种，在本发明的一个实施例中，利用了KOMe，并不局限于此。 在基于上述制备方法的烯烃化中，利用由化学式7表示的溴醇(7)生成直接生产降 胭脂树素(1)的由化学式10表示的1-乙氧基乙醚(10)(参照图3)，之后，以高收率获取了降 胭脂树素1。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式15表示的酯(ester)化 合物。 [化学式15] 根据本发明的另一个实施方式，提供由下述化学式15表示的酯化合物(15)的制备 方法，该制备方法包括： 步骤(a)，对搅拌的四氢呋喃及(2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦的溶液添加 氢化钠(NaH)来制备混合物；以及 步骤(b)，对上述混合物添加由下述化学式13表示的醛并使其反应来获取由化学 式15表示的酯化合物。 [化学式13] [化学式15] 11 CN 111592477 A 说　明　书 6/14 页 上述化学式15的酯化合物的具体制备方法如下。首先，对搅拌四氢呋喃(THF)及 (2-乙氧基-2-氧代乙基)三苯基溴化膦((2-ethoxy-2-oxoethyl)triphenylphosphonium  bromide))的溶液添加氢化钠来制备混合物，对上述混合物添加由下述化学式13表示的醛 (13)并进行搅拌，之后，利用乙酸乙酯稀释并利用10％氯化铵水溶液进行猝灭来从有机层 获取粗生成物。可通过对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式15表示的酯化合物 (15)。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式11表示的砜(sulfone) 化合物。 [化学式11] 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式11表示的砜化合物(11) 的制备方法，该制备方法包括： 步骤(a)，制备混合尿素-H2O2、酞酐及乙腈的溶液；以及 步骤(b)，对上述步骤(a)的溶液添加由下述化学式15表示的酯化合物溶液并使其 反应来获取由下述化学式11表示的砜化合物。 [化学式15] [化学式11] 上述化学式11的砜化合物的具体制备方法如下。首先，对混合尿素-H2O2、酞酐及乙 腈的溶液混合由下述化学式15表示的酯化合物(15)溶液来制备混合物，在搅拌上述混合物 之后，除去溶剂来获取粗生成物。可对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式11表 示的砜化合物(11)。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式16表示的化合物。 [化学式16] 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式16表示的化合物(16)的 制备方法，该制备方法包括： 步骤(a)，搅拌由化学式11表示的砜化合物及由下述化学式12表示的醛化合物来 制备混合物；以及 步骤(b)，对上述步骤(a)中搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU， 12 CN 111592477 A 说　明　书 7/14 页 1,8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式16表示的化合物。 [化学式11] [化学式12] [化学式16] 由上述化学式16表示的化合物的具体制备方法如下。首先，对搅拌的由化学式11 表示的砜化合物(11)及由下述化学式12表示的醛化合物(12)的溶液添加1,8-二氮杂双环 十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来制备混合物，对上述混合物进行搅拌 并利用10％氯化铵水溶液进行猝灭，之后，利用二氯甲烷进行萃取来获取粗生成物。可通过 对上述获取的粗生成物进行提纯来获取由化学式16表示的化合物(16)。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯 (Bixin  ethyl  ester,(2))的制备方法，该制备方法包括： 步骤(a)，搅拌由下述化学式11表示的砜化合物及由下述化学式16表示的化合物 来制备混合物；以及 步骤(b)，对上述步骤(a)中搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU， 1,8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯。 [化学式11] [化学式16] [化学式2] 由上述化学式2表示的胭脂树素乙酯的具体制备方法如下。首先，对搅拌的由化学 式11表示的砜化合物(11)及由化学式16表示的化合物(16)的溶液添加1,8-二氮杂双环十 一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来混合并使其反应，在使上述混合物进行 20小时至26小时的反应之后，利用10％氯化铵(NH4Cl)水溶液进行猝灭。对上述猝灭的混合 物进行萃取、干燥、过滤及浓缩来获取粗生成物，之后，可通过对上述粗生成物进行提纯来 13 CN 111592477 A 说　明　书 8/14 页 获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)。 根据本发明的另一个实施方式，本发明提供由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯 (2)的制备方法。该制备方法包括： 步骤(a)，搅拌由下述化学式11表示的砜化合物及由下述化学式12表示的化合物 来制备混合物； 步骤(b)，对上述步骤(a)搅拌的混合物添加1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU，1, 8-diazabicycloundec-7-ene)并使其反应来获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯。 [化学式11] [化学式12] [化学式2] 由上述化学式2表示的胭脂树素乙酯的具体制备方法如下。首先，对搅拌了由化学 式11表示的砜化合物(11)及由化学式12表示的醛化合物(12)的溶液添加1,8-二氮杂双环 十一碳-7-烯(DBU，1,8-diazabicycloundec-7-ene)来混合并使其反应，使上述混合物进行 10小时至14小时的反应之后，利用10％氯化铵(NH4Cl)水溶液进行猝灭。对上述猝灭的混合 物进行萃取、干燥、过滤及浓缩来获取粗生成物，之后，可通过对上述粗生成物进行提纯来 获取由下述化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)。 本发明的由化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)的合成通过作为新型中间体的由化 学式11表示的BT-砜(苯并噻唑基砜,benzothiazolyl-sulfone(11))及由化学式12表示的 C10二醛(C10aldehyde(12))的Julia-Kocienski烯化反应(Julia-Kocienski  olefination) 而进行(参照图4)。由化学式11表示的BT-砜(11)通过以往所周知的C5BT-硫化物(苯并噻唑 基硫化物,benzothiazolyl-sulfide)13与2-(三苯基-5-膦亚基)乙酸乙酯(ethyl  2- (triphenyl-λ5-phosphaneylidene)acetate(14))的维蒂希反应生成链延伸的C7双烯基BT 硫化物(C7dienyl  BT-sulfide(15))(91％收率)，之后，并通过邻苯二甲酸酐与尿素-H2O2的 氧化反应生成。 在25℃于CH2Cl2中利用1,8-二氮杂双环十一碳-7-烯进行2当量的由化学式11表示 的BT-砜(11)及由1当量的由化学式12表示的C10二醛(12)的Julia-Kocienski烯化反应来生 成了由化学式16表示的单烯烃(mono-olefination)化合物(16)(70％收率)。当对由化学式 12表示的二醛(12)使用4当量的由化学式11表示的BT-砜(11)时，获取了由化学式16表示的 单烯烃化合物(16)(收率53％)和由化学式2表示的胭脂树素乙酯(2)(收率12％)。 并且，在利用上述生产的由化学式16表示的单烯烃化合物(16)及由化学式11表示 的BT-砜(11)(2当量)进行Julia-Kocienski烯化反应的情况下，以70％的收率获取了由化 14 CN 111592477 A 说　明　书 9/14 页 学式2表示的胭脂树素乙酯(2)(参照图5)。 发明效果 根据本发明新制备的化学式7的溴醇化合物(bromohydrin)可仅通过2个步骤的工 序来以高收率制备作为类胡萝卜素化合物的降胭脂树素(norbixin)。 并且，根据本发明新制备的化学式11的砜(sulfone)化合物可与化学式12的醛 (aldehyde)化合物进行反应来制备作为新型中间体化合物的由化学式16表示的化合物及 胭脂树素乙酯(bixin  ethyl  ester)。 并且，由化学式16表示的化合物可与由化学式11表示的砜(sulfone)化合物进行 反应来以高收率制备作为类胡萝卜素化合物的胭脂树素乙酯(bixin  ethyl  ester)。 附图说明 图1示出本发明的一个实施例的由化学式7表示的新型中间体化合物的合成机理。 图2示出本发明的一个实施例的由化学式7表示的新型中间体化合物的合成的机 理。 图3示出利用本发明的由化学式7表示的新型中间体化合物的降胭脂树素的合成 机理。 图4示出本发明的另一个实施例的胭脂树素乙酯的合成机理。 图5示出本发明的另一个实施例的胭脂树素乙酯的合成机理。