技术摘要：
本发明提供一种式I的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素和/或其药学上可接受的盐；以及这些化合物的治疗用途，其是色氨酸2,3‑双加氧酶2(TDO2)和/或吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)的抑制剂，可能用于治疗可治疗的疾病，例如癌症。
背景技术：
色氨酸分解代谢在维持许多类型癌症中的免疫抑制微环境中起着核心作用。在犬 尿算代谢途径中色氨酸浓度的消耗和代谢物的形成被认为是抑制T细胞增殖的原因。另外， 犬尿酸代谢途径产生烟酰胺二核苷酸(NAD )，并且调节其它生物学效应，特别是在免疫、生 殖和中枢神经系统中。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1和IDO2)是 相关的免疫调节酶，其在犬尿氨酸代谢途径的第一步反应中氧化色氨酸导致最终形成犬尿 氨酸。色氨酸是通过饮食获得的必需氨基酸，其是蛋白质和神经递质如血清素，褪黑素和维 生素B3(烟酸)的生物合成所需的氨基酸。尽管这些酶催化相同的反应，但TDO2和IDO在不同 组织中的差异表达和划分被认为可以调解其不同的生物学作用。IDO1是一个单体酶，广泛 分布于肝外组织中，特别是在肺、小肠和胎盘中。与IDO1相比，IDO2对L-色氨酸具有较低的 亲和力，它主要表达于脑、胎盘，也存在于许多其他组织如肝脏、小肠、脾脏、胎盘、胸腺肺、 脑、肾和结肠。TDO2是一个四聚体酶，其主要在肝脏和胎盘中表达。 肿瘤和肿瘤引流淋巴结中高浓度的IDO1，其通过诱导T细胞凋亡并增加调节性T细 胞，在肿瘤中产生一种微环境使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞不再能够攻击患者的癌 细胞。因此IDO1的表达与各种恶性肿瘤的预后差相关联。在动物模型中，IDO1抑制剂可以抑 制肿瘤形成，目前有几种IDO1抑制剂正处于不同阶段的临床研究(A .B .Dounay ,et al.J.Med.Chem.2015,58,8762-8782)。 最近的研究表明TDO2同样能够抑制抗肿瘤免疫反应。TDO2在很大比例的人类肿瘤 中高表达。在一项对104个癌细胞的调查研究中显示其中16％IDO1阳性，19％TDO2阳性性， 15％同时表达TDO和IDO1(L.Pilotte,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2012,109,2497- 2502)。在临床前模型中，肿瘤的TDO2表达阻止了免疫小鼠的排斥反应，而TDO2抑制剂系统 治疗恢复了小鼠排斥TDO2表达肿瘤生长的能力。TDO2催化产生的犬尿酸被发现可以通过活 化芳基烃受体(AHR)来抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤细胞的存活和动力(C.A.Opitz,et al.Nature 2011,478,197-203)。新发现的证据表明AHR起到肿瘤促进作用。TDO2-AHR途径 在人脑肿瘤中是活跃的，且与恶性进展和生存率相关联。这些观察结果表明，TDO2是一个有 希望的癌症免疫治疗靶标。抑制TDO2可以在肿瘤部位上逆转免疫抑制，从而产生有效的抗 癌免疫反应。 犬尿酸代谢途径也涉及各种其它疾病和病症，包括自身免疫疾病或病症(如类风 湿性关节炎)、免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、慢性 感染、痴呆综合征、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、精神分裂 症、精神障碍和抑郁障碍(J.Neurosci.2007,27,12884–12892；Br.J.Pharmacol.2013,169, 1211-27；J.Psychopharmacology 2013,27,878-893)。 24 CN 111601808 A 说 明 书 2/113 页 因此，IDO1和/或TDO2已被证明在免疫抑制，肿瘤抵抗和其疾病例如慢性感染、 HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病或病症中发挥重要作用，并且在子宫内具有免疫耐受性和预 防胎儿排斥反应。IDO1和TDO2抑制剂阻止色氨酸降解因此是有益的。IDO1和TDO2的特异性 或双重抑制剂可用于激活T细胞，并因此当T细胞被妊娠，恶性肿瘤或病毒如HIV抑制时增强 T细胞活化。抑制TDO2和/或IDO1对于治疗患有神经或神经精神疾病或病症的患者也是重要 的。
技术实现要素：
本发明公开了可用作TDO2抑制剂的新型杂环化合物系列。它们也可以是IDO1的抑 制剂或TDO2和IDO1二重抑制剂。本发明进一步公开了制备新化合物的方法，包含这些新化 合物中的至少一种的药物组合物，以及使用至少一种这些化合物来治疗由于色氨酸失调介 导的疾病和病症，如癌症、免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、 亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。 本发明公开的是式I的化合物： 和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3， R4、R5、B1、B2、L1、L2、L3、L4、X、Y、Z、V和W定义如下： R1、R2和R3独立地选自H、D、CN、卤素、NH2、和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、饱和的 或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含 有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧 基、C1-C6烷氨基和C3-C8环烷氨基，并且其中的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团 独立地选自R6,R6独立地选自H、D、卤素、-OH、桥氧基、CN、N3、乙炔基、和可选择地被取代的基 团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷 基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为 环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原 子的杂芳基、-CO2RA、-C(O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO RE0-2 、-SO(＝NRD)RE、- SO N(RB RC)、-N(RB RC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(＝NRD E1-2 )R 、-N(RA)SO1-2RE、-N(RA)C(O)N (RBRC)、-N(RA)C(＝NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1-2N(RBRC)和-N(RA)CO E2R ,并且其中R6的可选的取 代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、桥氧基、NH2、CN、N3、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的 作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的 25 CN 111601808 A 说 明 书 3/113 页 杂原子的杂芳基；其中RA、RB、RC和RE独立地选自H和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的 杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳 基；RD独立地选自H、CN、OH和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1- C4烷基和C1-C4烷氧基,其中RA、RB、RC、RD和RE的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团 独立地选自R6； R4和R5独立地选自H、D、卤素、-OH、CN、N3和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧 基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的 4-6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、- CO RA、-C(O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO RE2 0-2 、-SO(＝NRD)RE、-SO B1-2N(R RC)、-N(RB RC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(＝NRD)RE、-N(RA)SO1-2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C (＝NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1-2N(RBRC)和-N(RA)CO RE,其中RA、RB2 、RC、RD和RE如上所定义； 其中R4和R5的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、 桥氧基、NH2、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、 含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独 立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基； 或者，R4和R5可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自 N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取 代，所述1-2个基团独立地选自R6；其中R6如上所定义； A环和B环一起形成芳香二环，其中： i) .W是NH，V是N，X和Y是C，Z是CRF；或者 ii) .Z是NH，V是N，X和Y是C，W是CRF；或者 iii) .V和Y是N，X是C，W和Z是CRF；或者 iv) .V和X是N，Y是C，W和Z是CRF；或者 v) .V、X和Z是N，Y是C，W是CRF；或者 vi) .V、Y和W是N，X是C，Z是CRF；或者 vii) .V、Y和Z是N，X是C，W是CRF；或者 viii) .V、X和W是N，Y是C，Z是CRF；或者 ix) .W是NH，V和Z是N，X和Y是C； 其中RF独立地选自H、D、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选地被取代 的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氨基，并且其中RF的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3 个基团独立地选自R6；其中R6如上所定义； B1是N、 或者 其中R7a、R7b和R7c独立选自H、D、OH、CN、卤素和可选择 地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,并且其中R7a、 R7b和R7c的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R6，其中R6如上所定义； 26 CN 111601808 A 说 明 书 4/113 页 B2是 或者-N(R9)-，其中A1是键或C1-C4亚烷基；其中R8选自H、D、卤素和 可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基；R9选自H和可选择地 被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、 C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4- 6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、-CO RA2 、-C (O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO E0-2R 、-SO(＝NRD)RE和-SO N(RB RC A1-2 )，其中R 、 RB、RC、RD和RE如上所定义；并且其中R8和R9的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独 立地选自R6，其中R6如上所定义； L1、L2、L3和L4独立地选自键、-O-、-NRB-、-CO-、-SO -、-C(R10R11) -、-C(R10R111-2 n ) SO -、-C(R10R11) CO-和-C(R10R11) NRBn 1-2 n n -，其中n是1、2或者3；R10和R11独立地选自H、D、OH、 CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷 氧基,并且其中L1、L2、L3和L4的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R6,其 中R6如上所定义；或者 R10和R11可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O 和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代， 所述1-2个基团独立地选自R6,其中R6如上所定义。 本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明公开的式I的化合 物和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐以及药 学上可接受的载体。 本发明还进一步公开了用有效量的本发明公开的式I化合物和/或立体异构体，稳 定的同位素或其药学上可接受的盐抑制TDO2和/或IDO1的活性的一种治疗方法。 本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病 的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本发明公开的式I的 化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐。 本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病 的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式 I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载 体的药物组合物。 本发明还公开了一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的 治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位 素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，在 一些实施方案中，癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、 睾丸癌、肾癌、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。 本发明还公开了一种增强抗癌治疗的有效性的方法，其包括施用抗癌剂和式I化 合物或包含式I化合物的药物组合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的 盐。在一些实施方案中，癌症是结肠、胰腺、乳腺、前列腺、肺、脑、卵巢、子宫颈、睾丸、肾、头 或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。 27 CN 111601808 A 说 明 书 5/113 页 本发明还公开了一种通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1来治疗与癌症相关的免疫 抑制的方法，其包括向所述患者施用公认的这种治疗需要的有效量的式I化合物和/或立体 异构体，稳定的同位素或其本发明公开的药学上可接受的盐。 本发明还公开了式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的 盐在制备用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性可治疗的疾病(例如癌症或免疫病症)的药物 中的用途。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤或胰腺癌。在一 些实施方案中，免疫疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神 分裂症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。 本发明还公开了一种使用式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上 可接受的盐在治疗患者中的其它疾病中的应用的方法，其包括向所述患者施用有效量的药 物组合物包括本发明公开的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。 在一些实施方案中，其他疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、 精神分裂症、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。 本发明还公开了本发明所描述的式I和式I亚式的化合物，以及这些化合物的药学 上可接受的盐，和其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同 位素富集型(包括氘代替)。本发明的化合物还包括式I化合物(或其亚式)及其盐的多晶型 物。这些化合物可用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性(例如本发明所述的那些)有应答的 病症，并用于制备用于治疗这些疾病的药物。本发明所述的药物组合物和方法也可以与治 疗联合药剂一起使用或配制；例如，式I和式(I)亚式的化合物可以与免疫检查点的抑制剂 (如PD-1和PD-L1抑制剂)和本发明进一步描述的其它治疗剂一起使用或配制。 本发明还公开了制备式I化合物以及对于制备本发明的化合物有用的关键中间体 化合物的方法。 本文进一步公开了本文公开的任何式I化合物在制备用于治疗受益于抑制IDO1 和/或TDO2的医学病症的药物中的用途。 如本发明所使用的，下列词语，短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使 用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本发明具有所指出的含义。
本发明提供一种式I的化合物和/或其立体异构体、稳定同位素和/或其药学上可接受的盐；以及这些化合物的治疗用途，其是色氨酸2,3‑双加氧酶2(TDO2)和/或吲哚胺2,3‑双加氧酶1(IDO1)的抑制剂，可能用于治疗可治疗的疾病，例如癌症。
背景技术：
色氨酸分解代谢在维持许多类型癌症中的免疫抑制微环境中起着核心作用。在犬 尿算代谢途径中色氨酸浓度的消耗和代谢物的形成被认为是抑制T细胞增殖的原因。另外， 犬尿酸代谢途径产生烟酰胺二核苷酸(NAD )，并且调节其它生物学效应，特别是在免疫、生 殖和中枢神经系统中。色氨酸2,3-双加氧酶(TDO2)和吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO1和IDO2)是 相关的免疫调节酶，其在犬尿氨酸代谢途径的第一步反应中氧化色氨酸导致最终形成犬尿 氨酸。色氨酸是通过饮食获得的必需氨基酸，其是蛋白质和神经递质如血清素，褪黑素和维 生素B3(烟酸)的生物合成所需的氨基酸。尽管这些酶催化相同的反应，但TDO2和IDO在不同 组织中的差异表达和划分被认为可以调解其不同的生物学作用。IDO1是一个单体酶，广泛 分布于肝外组织中，特别是在肺、小肠和胎盘中。与IDO1相比，IDO2对L-色氨酸具有较低的 亲和力，它主要表达于脑、胎盘，也存在于许多其他组织如肝脏、小肠、脾脏、胎盘、胸腺肺、 脑、肾和结肠。TDO2是一个四聚体酶，其主要在肝脏和胎盘中表达。 肿瘤和肿瘤引流淋巴结中高浓度的IDO1，其通过诱导T细胞凋亡并增加调节性T细 胞，在肿瘤中产生一种微环境使得肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞不再能够攻击患者的癌 细胞。因此IDO1的表达与各种恶性肿瘤的预后差相关联。在动物模型中，IDO1抑制剂可以抑 制肿瘤形成，目前有几种IDO1抑制剂正处于不同阶段的临床研究(A .B .Dounay ,et al.J.Med.Chem.2015,58,8762-8782)。 最近的研究表明TDO2同样能够抑制抗肿瘤免疫反应。TDO2在很大比例的人类肿瘤 中高表达。在一项对104个癌细胞的调查研究中显示其中16％IDO1阳性，19％TDO2阳性性， 15％同时表达TDO和IDO1(L.Pilotte,et al.Proc Natl Acad Sci USA.2012,109,2497- 2502)。在临床前模型中，肿瘤的TDO2表达阻止了免疫小鼠的排斥反应，而TDO2抑制剂系统 治疗恢复了小鼠排斥TDO2表达肿瘤生长的能力。TDO2催化产生的犬尿酸被发现可以通过活 化芳基烃受体(AHR)来抑制抗肿瘤免疫反应并促进肿瘤细胞的存活和动力(C.A.Opitz,et al.Nature 2011,478,197-203)。新发现的证据表明AHR起到肿瘤促进作用。TDO2-AHR途径 在人脑肿瘤中是活跃的，且与恶性进展和生存率相关联。这些观察结果表明，TDO2是一个有 希望的癌症免疫治疗靶标。抑制TDO2可以在肿瘤部位上逆转免疫抑制，从而产生有效的抗 癌免疫反应。 犬尿酸代谢途径也涉及各种其它疾病和病症，包括自身免疫疾病或病症(如类风 湿性关节炎)、免疫耐受和预防子宫内胎儿排斥反应、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、慢性 感染、痴呆综合征、阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、精神分裂 症、精神障碍和抑郁障碍(J.Neurosci.2007,27,12884–12892；Br.J.Pharmacol.2013,169, 1211-27；J.Psychopharmacology 2013,27,878-893)。 24 CN 111601808 A 说 明 书 2/113 页 因此，IDO1和/或TDO2已被证明在免疫抑制，肿瘤抵抗和其疾病例如慢性感染、 HIV-感染、AIDS、自身免疫疾病或病症中发挥重要作用，并且在子宫内具有免疫耐受性和预 防胎儿排斥反应。IDO1和TDO2抑制剂阻止色氨酸降解因此是有益的。IDO1和TDO2的特异性 或双重抑制剂可用于激活T细胞，并因此当T细胞被妊娠，恶性肿瘤或病毒如HIV抑制时增强 T细胞活化。抑制TDO2和/或IDO1对于治疗患有神经或神经精神疾病或病症的患者也是重要 的。
技术实现要素：
本发明公开了可用作TDO2抑制剂的新型杂环化合物系列。它们也可以是IDO1的抑 制剂或TDO2和IDO1二重抑制剂。本发明进一步公开了制备新化合物的方法，包含这些新化 合物中的至少一种的药物组合物，以及使用至少一种这些化合物来治疗由于色氨酸失调介 导的疾病和病症，如癌症、免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神分裂症、 亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿关节炎等自身免疫性疾病。 本发明公开的是式I的化合物： 和/或其立体异构体、稳定同位素取代物、或者药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3， R4、R5、B1、B2、L1、L2、L3、L4、X、Y、Z、V和W定义如下： R1、R2和R3独立地选自H、D、CN、卤素、NH2、和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C3-C8环烷基、C4-C8环烯基、饱和的 或不饱和的含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-8元杂环基、芳基、含 有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、C1-C6烷氧基、C3-C8环烷氧 基、C1-C6烷氨基和C3-C8环烷氨基，并且其中的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团 独立地选自R6,R6独立地选自H、D、卤素、-OH、桥氧基、CN、N3、乙炔基、和可选择地被取代的基 团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷 基、C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为 环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原 子的杂芳基、-CO2RA、-C(O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO RE0-2 、-SO(＝NRD)RE、- SO N(RB RC)、-N(RB RC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(＝NRD E1-2 )R 、-N(RA)SO1-2RE、-N(RA)C(O)N (RBRC)、-N(RA)C(＝NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1-2N(RBRC)和-N(RA)CO E2R ,并且其中R6的可选的取 代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、桥氧基、NH2、CN、N3、C1-C4烷基、 C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的 作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的 25 CN 111601808 A 说 明 书 3/113 页 杂原子的杂芳基；其中RA、RB、RC和RE独立地选自H和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的 杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳 基；RD独立地选自H、CN、OH和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1- C4烷基和C1-C4烷氧基,其中RA、RB、RC、RD和RE的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团 独立地选自R6； R4和R5独立地选自H、D、卤素、-OH、CN、N3和可选择地被取代的基团，所述可选择地 被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4卤代烷氧 基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的 4-6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、- CO RA、-C(O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO RE2 0-2 、-SO(＝NRD)RE、-SO B1-2N(R RC)、-N(RB RC)、-N(RA)C(O)RE、-N(RA)C(＝NRD)RE、-N(RA)SO1-2RE、-N(RA)C(O)N(RBRC)、-N(RA)C (＝NRD)N(RBRC)、-N(RA)SO1-2N(RBRC)和-N(RA)CO RE,其中RA、RB2 、RC、RD和RE如上所定义； 其中R4和R5的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自H、卤素、-OH、 桥氧基、NH2、CN、N3、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C5烷氨基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、 含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4-6元杂环基、芳基和含有1-3个独 立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基； 或者，R4和R5可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自 N、O和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取 代，所述1-2个基团独立地选自R6；其中R6如上所定义； A环和B环一起形成芳香二环，其中： i) .W是NH，V是N，X和Y是C，Z是CRF；或者 ii) .Z是NH，V是N，X和Y是C，W是CRF；或者 iii) .V和Y是N，X是C，W和Z是CRF；或者 iv) .V和X是N，Y是C，W和Z是CRF；或者 v) .V、X和Z是N，Y是C，W是CRF；或者 vi) .V、Y和W是N，X是C，Z是CRF；或者 vii) .V、Y和Z是N，X是C，W是CRF；或者 viii) .V、X和W是N，Y是C，Z是CRF；或者 ix) .W是NH，V和Z是N，X和Y是C； 其中RF独立地选自H、D、OH、CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选地被取代 的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷氨基，并且其中RF的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3 个基团独立地选自R6；其中R6如上所定义； B1是N、 或者 其中R7a、R7b和R7c独立选自H、D、OH、CN、卤素和可选择 地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C6烷基和C1-C6烷氧基,并且其中R7a、 R7b和R7c的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R6，其中R6如上所定义； 26 CN 111601808 A 说 明 书 4/113 页 B2是 或者-N(R9)-，其中A1是键或C1-C4亚烷基；其中R8选自H、D、卤素和 可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基；R9选自H和可选择地 被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟烷基、 C1-C4卤代烷氧基、C3-C6环烷基、含有1-2个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的4- 6元杂环基、芳基、含有1-3个独立地选自N、O和S的作为环成员的杂原子的杂芳基、-CO RA2 、-C (O)N(RB RC)、-C(＝NRD)N(RB RC)、-C(O)RA、-SO E0-2R 、-SO(＝NRD)RE和-SO N(RB RC A1-2 )，其中R 、 RB、RC、RD和RE如上所定义；并且其中R8和R9的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独 立地选自R6，其中R6如上所定义； L1、L2、L3和L4独立地选自键、-O-、-NRB-、-CO-、-SO -、-C(R10R11) -、-C(R10R111-2 n ) SO -、-C(R10R11) CO-和-C(R10R11) NRBn 1-2 n n -，其中n是1、2或者3；R10和R11独立地选自H、D、OH、 CN、卤素和可选择地被取代的基团，所述可选择地被取代的基团选自C1-C4烷基和C1-C4烷 氧基,并且其中L1、L2、L3和L4的可选的取代基是1-3个基团，所述1-3个基团独立地选自R6,其 中R6如上所定义；或者 R10和R11可以选择性地环化以形成C3-C7环烷基环或者含有1-2个独立地选自N、O 和S的作为环成员的杂原子的4-7元杂环基，其中所形成的环可以可选地用1-2个基团取代， 所述1-2个基团独立地选自R6,其中R6如上所定义。 本发明还公开了一种药物组合物，所述药物组合物包括本发明公开的式I的化合 物和/或其立体异构体、互变异构体、稳定同位素、前体药物或者药学上可接受的盐以及药 学上可接受的载体。 本发明还进一步公开了用有效量的本发明公开的式I化合物和/或立体异构体，稳 定的同位素或其药学上可接受的盐抑制TDO2和/或IDO1的活性的一种治疗方法。 本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病 的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的本发明公开的式I的 化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐。 本发明还公开了一种治疗通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1的活性可治疗的疾病 的方法，所述方法包括向确认需要这样的治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式 I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载 体的药物组合物。 本发明还公开了一种治疗患者中的癌症的方法，所述方法包括向确认需要这样的 治疗的患者施用有效的量的包括本发明公开的式I的化合物和/或立体异构体，稳定的同位 素或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，在 一些实施方案中，癌症是结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、脑癌、卵巢癌、子宫颈癌、 睾丸癌、肾癌、头或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。 本发明还公开了一种增强抗癌治疗的有效性的方法，其包括施用抗癌剂和式I化 合物或包含式I化合物的药物组合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的 盐。在一些实施方案中，癌症是结肠、胰腺、乳腺、前列腺、肺、脑、卵巢、子宫颈、睾丸、肾、头 或颈癌、或淋巴瘤、白血病或黑素瘤。 27 CN 111601808 A 说 明 书 5/113 页 本发明还公开了一种通过抑制患者中的TDO2和/或IDO1来治疗与癌症相关的免疫 抑制的方法，其包括向所述患者施用公认的这种治疗需要的有效量的式I化合物和/或立体 异构体，稳定的同位素或其本发明公开的药学上可接受的盐。 本发明还公开了式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上可接受的 盐在制备用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性可治疗的疾病(例如癌症或免疫病症)的药物 中的用途。在一些实施方案中，癌症是结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤或胰腺癌。在一 些实施方案中，免疫疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、精神 分裂症、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。 本发明还公开了一种使用式I化合物和/或立体异构体，稳定的同位素或其药学上 可接受的盐在治疗患者中的其它疾病中的应用的方法，其包括向所述患者施用有效量的药 物组合物包括本发明公开的式I化合物和/或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。 在一些实施方案中，其他疾病是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、痴呆、阿尔茨海默病(AD)、 精神分裂症、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。 本发明还公开了本发明所描述的式I和式I亚式的化合物，以及这些化合物的药学 上可接受的盐，和其所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、互变异构体和同 位素富集型(包括氘代替)。本发明的化合物还包括式I化合物(或其亚式)及其盐的多晶型 物。这些化合物可用于治疗对抑制TDO2和/或IDO1活性(例如本发明所述的那些)有应答的 病症，并用于制备用于治疗这些疾病的药物。本发明所述的药物组合物和方法也可以与治 疗联合药剂一起使用或配制；例如，式I和式(I)亚式的化合物可以与免疫检查点的抑制剂 (如PD-1和PD-L1抑制剂)和本发明进一步描述的其它治疗剂一起使用或配制。 本发明还公开了制备式I化合物以及对于制备本发明的化合物有用的关键中间体 化合物的方法。 本文进一步公开了本文公开的任何式I化合物在制备用于治疗受益于抑制IDO1 和/或TDO2的医学病症的药物中的用途。 如本发明所使用的，下列词语，短语和符号通常旨在具有如下所述的含义，除非使 用它们的上下文另有说明。下列缩写和术语贯穿本发明具有所指出的含义。
