技术摘要：
本发明揭示了一种福瑞塞替(Afuresertib)的制备方法，通过(2S)‑2‑氨基‑3‑(3‑氟苯基)丙酸甲酯与5‑氯‑4‑(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑2‑噻吩甲酸之间的酰胺化反应和氨化还原反应制得福瑞塞替。该制备方法原料易得、工艺简洁、环境优化和质量提高，适合工 全部
背景技术：
福瑞塞替(Afuresertib)是由史克必成公司(Smithkline Beecham)研发的一种小 分子口服泛AKT激酶抑制剂。临床试验表明，该化合物已经显示出对抗血液恶性肿瘤的单药 活性和良好的安全性和副作用可控性，用于治疗晚期血液恶性肿瘤患者包括多发性骨髓瘤 具有良好的治疗作用。在非霍奇金淋巴瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症和霍奇金淋巴瘤 也已经观察出临床活性。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申 请人在此将其音译为“福瑞塞替”。 福瑞塞替(Afuresertib)的化学名为：N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙 基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺。 国际专利WO2008098104报道了福瑞塞替及其类似物的制备方法。其主要合成思路 为先合成两个重要的中间体A和B，再通过中间体A中的氨基和中间体B中的羧基进行酰胺化 反应，从而实现其制备。 中间体A，即2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合 成是以(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸为原料，经过氨基保护、羧基还原、邻苯酰亚胺氨化 以及脱保护生成中间体A。 中间体B，即5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其合成分别通过 2-噻吩甲酸和1-甲基吡唑上的官能团转换以及两个基团之间的Suzuki反应制得中间体B。 3 CN 111592531 A 说 明 书 2/5 页 在制得中间体A和B的基础上，将两个中间体通过酰胺化反应制得目标产物福瑞塞 替。 分析目标化合物的结构以及文献的合成路线发现，该化合物制备技术的核心之一 是必需引入一个含有氨基的手性中心。同时，我们发现由于在这个手性中心的邻位碳原子 上还存在一个氨基，而这两个相邻的氨基势必会产生一系列竞争反应。为了避免这种竞争 反应，现有合成路线在中间体A和成品福瑞塞替的合成过程中，均多次采用了氨基的保护和 脱保护，使得反应步骤加长，影响最终收率。 所以，如果能够寻求一种更为简化，避免涉及反复出现的保护和脱保护步骤的可 替代方法，对于福瑞塞替的合成及工业化具有较现实的意义。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的缺陷，本发明按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的 福瑞塞替(I)的制备方法。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种制备福瑞塞替 (Afuresertib，N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺，I)的方法， 其制备方法包括如下步骤：(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)与5-氯-4- (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)在缩合剂和碱促进剂作用下发生酰胺化 反应生成N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)，所述N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4- 氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)经过氨化还原反应制得福瑞塞替(I)。 4 CN 111592531 A 说 明 书 3/5 页 此外，本发明还包括如下附属技术方案： 所述酰胺化反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N, N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲 基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨 基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯 并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。 所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基 吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环 [4.3 .0]-壬-5-烯(DBN)、1 ,8-二氮杂双环[5.4 .0]-十一-7-烯(DBU)或1 ,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬-5-烯(DBN)。 所述酰胺化反应的投料比为(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1～1.5当量)、缩合剂(1～1.5当 量)和碱促进剂(1～2当量)，优选(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、5-氯- 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1当量)、缩合剂(1当量)和碱促进剂 (1.5当量)。 所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、 二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。 所述酰胺化反应的温度为0～60℃，优选25～30℃。 所述氨化还原反应的氨化剂为氨，还原剂为四氢铝锂或硼烷。 所述氨化还原反应的投料比为N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5- 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(1～5当量)和 还原剂(6～12当量)，优选N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1- 甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂四氢铝锂(8 当量)或N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂硼烷(10当量)。 所述氨化还原反应中氨化反应的溶剂为甲醇，反应温度为0～60℃，优选25～30 ℃。 所述氨化还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为25～100℃，优选70 ～75℃。 有益效果 本发明所涉及的福瑞塞替的制备方法，其优点主要是工艺简洁、条件温和、环境优 化和质量提高，适合工业化放大的要求。 5 CN 111592531 A 说 明 书 4/5 页
本发明揭示了一种福瑞塞替(Afuresertib)的制备方法，通过(2S)‑2‑氨基‑3‑(3‑氟苯基)丙酸甲酯与5‑氯‑4‑(4‑氯‑1‑甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑2‑噻吩甲酸之间的酰胺化反应和氨化还原反应制得福瑞塞替。该制备方法原料易得、工艺简洁、环境优化和质量提高，适合工 全部
背景技术：
福瑞塞替(Afuresertib)是由史克必成公司(Smithkline Beecham)研发的一种小 分子口服泛AKT激酶抑制剂。临床试验表明，该化合物已经显示出对抗血液恶性肿瘤的单药 活性和良好的安全性和副作用可控性，用于治疗晚期血液恶性肿瘤患者包括多发性骨髓瘤 具有良好的治疗作用。在非霍奇金淋巴瘤，朗格汉斯细胞组织细胞增生症和霍奇金淋巴瘤 也已经观察出临床活性。因该药物在我国还未正式上市，还不具有标准的中文译名，故本申 请人在此将其音译为“福瑞塞替”。 福瑞塞替(Afuresertib)的化学名为：N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙 基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺。 国际专利WO2008098104报道了福瑞塞替及其类似物的制备方法。其主要合成思路 为先合成两个重要的中间体A和B，再通过中间体A中的氨基和中间体B中的羧基进行酰胺化 反应，从而实现其制备。 中间体A，即2-[(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮的合 成是以(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸为原料，经过氨基保护、羧基还原、邻苯酰亚胺氨化 以及脱保护生成中间体A。 中间体B，即5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸，其合成分别通过 2-噻吩甲酸和1-甲基吡唑上的官能团转换以及两个基团之间的Suzuki反应制得中间体B。 3 CN 111592531 A 说 明 书 2/5 页 在制得中间体A和B的基础上，将两个中间体通过酰胺化反应制得目标产物福瑞塞 替。 分析目标化合物的结构以及文献的合成路线发现，该化合物制备技术的核心之一 是必需引入一个含有氨基的手性中心。同时，我们发现由于在这个手性中心的邻位碳原子 上还存在一个氨基，而这两个相邻的氨基势必会产生一系列竞争反应。为了避免这种竞争 反应，现有合成路线在中间体A和成品福瑞塞替的合成过程中，均多次采用了氨基的保护和 脱保护，使得反应步骤加长，影响最终收率。 所以，如果能够寻求一种更为简化，避免涉及反复出现的保护和脱保护步骤的可 替代方法，对于福瑞塞替的合成及工业化具有较现实的意义。
技术实现要素：
为了克服现有技术中的缺陷，本发明按照绿色化学的合成理念，提供一种改进的 福瑞塞替(I)的制备方法。 为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种制备福瑞塞替 (Afuresertib，N-[(1S)-2-氨基-1-[(3-氟苯基)甲基]乙基]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡 唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺，I)的方法， 其制备方法包括如下步骤：(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)与5-氯-4- (4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)在缩合剂和碱促进剂作用下发生酰胺化 反应生成N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)，所述N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4- 氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)经过氨化还原反应制得福瑞塞替(I)。 4 CN 111592531 A 说 明 书 3/5 页 此外，本发明还包括如下附属技术方案： 所述酰胺化反应的缩合剂为N,N,-二环己基碳二亚胺(DCC)、羰基二咪唑(CDI)、N, N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-羟基-苯并三氮唑(HOBt)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲 基脲四氟硼酸酯(TBTU)、O-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、 苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨 基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，优选苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)或苯 并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)。 所述酰胺化反应的碱促进剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基 吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIEA)、1,5-二氮杂二环 [4.3 .0]-壬-5-烯(DBN)、1 ,8-二氮杂双环[5.4 .0]-十一-7-烯(DBU)或1 ,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷(DABCO)，优选1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬-5-烯(DBN)。 所述酰胺化反应的投料比为(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、 5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1～1.5当量)、缩合剂(1～1.5当 量)和碱促进剂(1～2当量)，优选(2S)-2-氨基-3-(3-氟苯基)丙酸甲酯(II)(1当量)、5-氯- 4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩甲酸(III)(1当量)、缩合剂(1当量)和碱促进剂 (1.5当量)。 所述酰胺化反应的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、 二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选乙腈或N,N-二甲基甲酰胺。 所述酰胺化反应的温度为0～60℃，优选25～30℃。 所述氨化还原反应的氨化剂为氨，还原剂为四氢铝锂或硼烷。 所述氨化还原反应的投料比为N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5- 氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(1～5当量)和 还原剂(6～12当量)，优选N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1- 甲基-1H-吡唑-5-基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂四氢铝锂(8 当量)或N-[(1S)-1-[(3-氟苯基)甲基]-2-乙酸甲酯]-5-氯-4-(4-氯-1-甲基-1H-吡唑-5- 基)-2-噻吩苯甲酰胺(IV)(1当量)、氨化剂(3当量)和还原剂硼烷(10当量)。 所述氨化还原反应中氨化反应的溶剂为甲醇，反应温度为0～60℃，优选25～30 ℃。 所述氨化还原反应中还原反应的溶剂为四氢呋喃，反应温度为25～100℃，优选70 ～75℃。 有益效果 本发明所涉及的福瑞塞替的制备方法，其优点主要是工艺简洁、条件温和、环境优 化和质量提高，适合工业化放大的要求。 5 CN 111592531 A 说 明 书 4/5 页
