技术摘要：
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种唾液酸鼻腔给药制剂及其制备方法。所述唾液酸鼻腔给药制剂，含有由唾液酸与磷脂形成的复合物。本发明首次提出以“复合物”的形式将唾液酸与磷脂结合起来，利用唾液酸的负电荷与磷脂上的正电荷静电吸附，形成新的复合分子结构 全部
背景技术：
唾液酸又称神经氨酸，英文Sialic acid，简称SA，是一种天然存在的具有生物活 性的九碳糖分子，其广泛存在于动物组织中，通常以黏液结合形态存在于人体真核细胞的 上表层，与细胞膜最外层的糖蛋白、脂多糖等结合，在细胞表层形成一道严密的屏障。 流感等呼吸道传染病原体从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管等呼吸道感染侵入， 引起有传染性的疾病。据研究，流感表面血凝素(HA)可以识别唾液酸，流感病毒通过流感表 面血凝素来识别绑定健康细胞表面上的唾液酸，从而侵染健康细胞。鼻腔是呼吸道传染病 原体最容易入侵的途径，随着人们对唾液酸生物学活性和应用的进一步研究和了解，出于 保护、维持鼻腔健康的目的，唾液酸类鼻腔给药产品应运而生。 鼻腔给药作为全身疾病治疗的新型给药途径之一，因其能够避开首过效应、提高 生物利用度、给药方便易行等优点受到广泛关注。唾液酸鼻腔给药制剂中的游离唾液酸，能 够封闭病毒表面的血凝素使得其不再能够识别健康细胞表面的上唾液，从而阻止病毒的入 侵、降低病毒感染。 但是，由于鼻粘膜给药对脂溶性小的唾液酸吸收效果较差，且鼻腔给药的剂量受 限，无法最大程度发挥药剂作用；而且，鼻内分泌的黏液以及鼻粘膜纤毛清除功能导致唾液 酸与鼻粘膜的接触时间很短，唾液酸很快从鼻腔中被清除，也影响了生理功效的发挥。因 此，如何有效延长唾液酸在鼻粘膜上的停留时间成为唾液酸鼻腔给药制剂亟需解决的技术 问题。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供一种唾液酸鼻腔给药制剂及其制备方法。所 述唾液酸鼻腔给药制剂可长时间停留在鼻粘膜上，充分发挥其生理功效，降低机体病毒感 染。 本发明所述唾液酸鼻腔给药制剂，含有由唾液酸(SA)与磷脂(PS)形成的复合物。 本发明首次提出以“复合物”的形式将唾液酸与磷脂结合起来，利用唾液酸的负电 荷与磷脂上的正电荷静电吸附，形成新的复合分子结构；通过这种复合形式，一方面利用磷 脂降低鼻黏液粘度，进而减少鼻粘液对唾液酸的清除；另一方面利用磷脂的双亲性，使其疏 水端与脂溶性的鼻粘膜连接，亲水端与药物中的游离唾液酸连接，从而使唾液酸紧密附着 在鼻粘膜细胞表面，延长唾液酸在鼻粘膜上的停留时间，使唾液酸喷鼻剂能够在鼻腔内更 好的发挥生理功效。 我们在研究中发现，在所述复合物中，若磷脂比例过低将无法起到在鼻粘膜上延 长停留时间的效果，但若磷脂比例过高又容易导致自身乳化形成胶体，不利于复合体系的 3 CN 111544379 A 说 明 书 2/6 页 稳定，同时也产生使患者不适应的气味，降低患者的依从性。基于此，确定所述复合物中，所 述唾液酸与所述磷脂的质量比为1：(0.5-4)；优选1：(0.5-2)。 本发明进一步研究发现，作为鼻腔给药制剂，对其唾液酸活化后渗透压有一定要 求，若唾液酸量太大，活化后渗透压变化过大，药剂体系将不适用于喷鼻；但若唾液酸量太 小，则无法发挥其生理功效；因此经研究后确定本发明所述复合物中的唾液酸占所述唾液 酸鼻腔给药制剂总质量的0.01％-0.5％，优选0.05-0.15％。 本发明中，所述磷脂选自含有不低于质量分数70％的磷脂酰胆碱的磷脂。优选地， 所述磷脂酰胆碱选自含有溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂或二癸酰磷脂胆碱中的一种或几 种。 本发明中，所述唾液酸的形式为N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)，采用发酵方法制得，其 CAS:131-48-6，分子式：C11H19NO9，分子量：309.27，熔点：185-187℃，白色粉末，易溶于水。 本发明中所述的磷脂和唾液酸均可通过市售途径购买得到。 本发明还进一步发现，虽然磷脂具有两亲性，但水溶性不够理想，为了提高复合物 的稳定性，在一些优选的实施方式中，可以通过添加助溶剂来提高磷脂的溶解性；所述助溶 剂为甘油和/或丙二醇。 研究表明，所述助溶剂的添加量不应超过所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的 85％；其中所述丙二醇的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的0.1～2％；所述甘油 的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的20-85％。 在一些优选的实施方式中，同时添加40-60％的甘油、1-2％的丙二醇，助溶效果更 好。 进一步研究发现，磷脂在制备过程中容易产生自乳化，因此除助溶剂以外，还通过 添加助悬剂来进一步提高体系的稳定性。所述助悬剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄 原胶或海藻酸钠中的一种或多种。所述助悬剂的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂质量的 0.1～1.0％。 虽然为了改善药剂的某一方面性能，技术人员通常会选择添加相应的助剂，但在 实际研究中我们发现，由于原料及配伍与各助剂的种类选择及添加量之间存在特定的匹配 度，以各因素中效果最佳条件的叠加难以兼顾多方面效果的平衡，仍然需要不断调试才能 获得理想的多重效果。 作为本发明优选的实施方式之一，当所述唾液酸鼻腔给药制剂中包括如下质量分 数的组分：唾液酸0.05-0.15％、磷脂0.025-0.3％、甘油40-60％、丙二醇1-2％、微晶纤维素 0.5-1％，所得制剂的停留时间更长、药物保留率更高、体系稳定性更好。 除上述助剂之外，本发明所述的唾液酸鼻腔给药制剂还包括渗透压调节剂和水； 所述渗透压调节剂的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的0.9-2.2％，所述渗透压 调节剂优选钠盐、磷酸盐；进一步优选氯化钠、磷酸钠等。 作为本发明的
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种唾液酸鼻腔给药制剂及其制备方法。所述唾液酸鼻腔给药制剂，含有由唾液酸与磷脂形成的复合物。本发明首次提出以“复合物”的形式将唾液酸与磷脂结合起来，利用唾液酸的负电荷与磷脂上的正电荷静电吸附，形成新的复合分子结构 全部
背景技术：
唾液酸又称神经氨酸，英文Sialic acid，简称SA，是一种天然存在的具有生物活 性的九碳糖分子，其广泛存在于动物组织中，通常以黏液结合形态存在于人体真核细胞的 上表层，与细胞膜最外层的糖蛋白、脂多糖等结合，在细胞表层形成一道严密的屏障。 流感等呼吸道传染病原体从人体的鼻腔、咽喉、气管和支气管等呼吸道感染侵入， 引起有传染性的疾病。据研究，流感表面血凝素(HA)可以识别唾液酸，流感病毒通过流感表 面血凝素来识别绑定健康细胞表面上的唾液酸，从而侵染健康细胞。鼻腔是呼吸道传染病 原体最容易入侵的途径，随着人们对唾液酸生物学活性和应用的进一步研究和了解，出于 保护、维持鼻腔健康的目的，唾液酸类鼻腔给药产品应运而生。 鼻腔给药作为全身疾病治疗的新型给药途径之一，因其能够避开首过效应、提高 生物利用度、给药方便易行等优点受到广泛关注。唾液酸鼻腔给药制剂中的游离唾液酸，能 够封闭病毒表面的血凝素使得其不再能够识别健康细胞表面的上唾液，从而阻止病毒的入 侵、降低病毒感染。 但是，由于鼻粘膜给药对脂溶性小的唾液酸吸收效果较差，且鼻腔给药的剂量受 限，无法最大程度发挥药剂作用；而且，鼻内分泌的黏液以及鼻粘膜纤毛清除功能导致唾液 酸与鼻粘膜的接触时间很短，唾液酸很快从鼻腔中被清除，也影响了生理功效的发挥。因 此，如何有效延长唾液酸在鼻粘膜上的停留时间成为唾液酸鼻腔给药制剂亟需解决的技术 问题。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本发明提供一种唾液酸鼻腔给药制剂及其制备方法。所 述唾液酸鼻腔给药制剂可长时间停留在鼻粘膜上，充分发挥其生理功效，降低机体病毒感 染。 本发明所述唾液酸鼻腔给药制剂，含有由唾液酸(SA)与磷脂(PS)形成的复合物。 本发明首次提出以“复合物”的形式将唾液酸与磷脂结合起来，利用唾液酸的负电 荷与磷脂上的正电荷静电吸附，形成新的复合分子结构；通过这种复合形式，一方面利用磷 脂降低鼻黏液粘度，进而减少鼻粘液对唾液酸的清除；另一方面利用磷脂的双亲性，使其疏 水端与脂溶性的鼻粘膜连接，亲水端与药物中的游离唾液酸连接，从而使唾液酸紧密附着 在鼻粘膜细胞表面，延长唾液酸在鼻粘膜上的停留时间，使唾液酸喷鼻剂能够在鼻腔内更 好的发挥生理功效。 我们在研究中发现，在所述复合物中，若磷脂比例过低将无法起到在鼻粘膜上延 长停留时间的效果，但若磷脂比例过高又容易导致自身乳化形成胶体，不利于复合体系的 3 CN 111544379 A 说 明 书 2/6 页 稳定，同时也产生使患者不适应的气味，降低患者的依从性。基于此，确定所述复合物中，所 述唾液酸与所述磷脂的质量比为1：(0.5-4)；优选1：(0.5-2)。 本发明进一步研究发现，作为鼻腔给药制剂，对其唾液酸活化后渗透压有一定要 求，若唾液酸量太大，活化后渗透压变化过大，药剂体系将不适用于喷鼻；但若唾液酸量太 小，则无法发挥其生理功效；因此经研究后确定本发明所述复合物中的唾液酸占所述唾液 酸鼻腔给药制剂总质量的0.01％-0.5％，优选0.05-0.15％。 本发明中，所述磷脂选自含有不低于质量分数70％的磷脂酰胆碱的磷脂。优选地， 所述磷脂酰胆碱选自含有溶血卵磷脂、棕榈酰溶血卵磷脂或二癸酰磷脂胆碱中的一种或几 种。 本发明中，所述唾液酸的形式为N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)，采用发酵方法制得，其 CAS:131-48-6，分子式：C11H19NO9，分子量：309.27，熔点：185-187℃，白色粉末，易溶于水。 本发明中所述的磷脂和唾液酸均可通过市售途径购买得到。 本发明还进一步发现，虽然磷脂具有两亲性，但水溶性不够理想，为了提高复合物 的稳定性，在一些优选的实施方式中，可以通过添加助溶剂来提高磷脂的溶解性；所述助溶 剂为甘油和/或丙二醇。 研究表明，所述助溶剂的添加量不应超过所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的 85％；其中所述丙二醇的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的0.1～2％；所述甘油 的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的20-85％。 在一些优选的实施方式中，同时添加40-60％的甘油、1-2％的丙二醇，助溶效果更 好。 进一步研究发现，磷脂在制备过程中容易产生自乳化，因此除助溶剂以外，还通过 添加助悬剂来进一步提高体系的稳定性。所述助悬剂选自微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、黄 原胶或海藻酸钠中的一种或多种。所述助悬剂的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂质量的 0.1～1.0％。 虽然为了改善药剂的某一方面性能，技术人员通常会选择添加相应的助剂，但在 实际研究中我们发现，由于原料及配伍与各助剂的种类选择及添加量之间存在特定的匹配 度，以各因素中效果最佳条件的叠加难以兼顾多方面效果的平衡，仍然需要不断调试才能 获得理想的多重效果。 作为本发明优选的实施方式之一，当所述唾液酸鼻腔给药制剂中包括如下质量分 数的组分：唾液酸0.05-0.15％、磷脂0.025-0.3％、甘油40-60％、丙二醇1-2％、微晶纤维素 0.5-1％，所得制剂的停留时间更长、药物保留率更高、体系稳定性更好。 除上述助剂之外，本发明所述的唾液酸鼻腔给药制剂还包括渗透压调节剂和水； 所述渗透压调节剂的添加量为所述唾液酸鼻腔给药制剂总质量的0.9-2.2％，所述渗透压 调节剂优选钠盐、磷酸盐；进一步优选氯化钠、磷酸钠等。 作为本发明的
