技术摘要：
本发明涉及6‑氟‑2‑[4‑(吡啶‑2‑基)丁‑3‑炔‑1‑基]咪唑并[1，2‑a]吡啶单磷酸盐的结晶和无定形形式及制备其这些固体形式的方法。本发明化合物是mGlu5调节剂，其可用于治疗或预防中枢神经系统障碍和受mGlu5受体调节的其他病症。本发明还涉及药物组合物和这样的化  全部
背景技术：
PCT专利申请WO05123703(实施例74)中描述了6-氟-2-[4-(吡啶-2-  基)丁-3-炔- 1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶作为代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)的负性别构调节剂。所述化合 物具有以下结构： 本发明是基于以下发现：6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并  [1，2-a] 吡啶单磷酸盐与其对应的游离碱相比显示出出人意料地好得多的溶解度特征。在所有的相 关生理pH下，游离碱的水溶解度为0.5mg/mL，而单磷酸盐的水溶解度为21.0至32.5mg/mL。 因此，单磷酸盐的溶解度提高至少40倍将大大地改善活性化合物的药理学性质。 在第一方面中，本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并  [1，2- a]吡啶单磷酸盐。 在另一个方面中，本发明分别涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基] 咪唑 并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的两种不同结晶形式(多晶型物I和多晶型物II)。 在又一个方面中，本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1， 2-a]吡啶单磷酸盐的无定形形式。 上述盐及其结晶和无定形形式可以通过物理和化学性质来区分，所述物理和化学 性质可通过X射线粉末衍射图、红外光谱、熔融行为或玻璃化转变温度来表征。 在另一个方面中，本发明提供了制备6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-  基]咪 唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的多晶型物I和多晶型物II的方法。 本发明还包括药物组合物，其包含治疗有效量的结晶或无定形形式的  6-氟-2- [4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐，以及其一种或更多种可药用 载体、稀释剂或赋形剂。 根据本发明，上述的6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a] 吡啶 单磷酸盐的结晶或无定形形式可用于制备可用来控制或预防基于  mGlu5受体之病症的药 物。 4 CN 111574516 A 说　明　书 2/8 页
技术实现要素：
本发明涉及6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐 的结晶和无定形形式及制备其这些固体形式的方法。本发明的化合物是mGlu5受体的调节 剂，其可用于治疗或预防中枢神经系统障碍以及由  mGlu5受体调节的其他病症。本发明还 涉及药物组合物和这样的化合物在制造药物中的用途，以及这样的化合物用于预防和治疗 其中涉及mGlu5受体的这样的疾病的用途。 术语定义 本文中使用的术语“无定形”表示这样的物理状态：其不是结晶并且可通过X射线 衍射法和其他方法(包括但不限于用偏光显微镜和差示扫描量热法(DSC)观察)来验证。更 特别地，根据本发明的无定形盐优选地基本上不含6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基] 咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐的任何结晶形式。 “可药用”意指对施用可药用物质的对象基本上无毒。 “治疗有效量”意指有效预防、减轻或缓解疾病的症状或者延长被治疗对象存活的 量。 本文中使用的“IR”是红外(InfraRed)的缩写。 本文中使用的“NMR”是核磁共振(Nuclear  Magnetic  Resonance)的缩写。 本文中使用的“XRPD”是X射线粉末衍射(X-Ray  Powder Diffraction)的缩写。 附图说明 图1示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐 的典型批次的多晶型物I的XRPD图。 图2示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐 的典型批次的多晶型物I的IR光谱。 图3示出了6-氟-2-[4-(吡啶-2-基)丁-3-炔-1-基]咪唑并[1，2-a]吡啶单磷酸盐 的典型批次的批次的多晶型物II的XRPD图。