技术摘要：
本发明提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物；并且还提供了制备式I化合物的方法，其中式I化合物对SHP2具有较高的抑制活性，因此可以用于预防或治疗与SHP2相关的疾 全部
背景技术：
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，在细胞信号传导过程中占据及其重要的位置，是开发治 疗糖尿病、自身免疫疾病和癌症等重大疾病的靶点。SHP2是在多种疾病中突变或者高表达， 如努南综合征(Noonan Syndrome)、豹综合征(Leopard Syndrome)、青少年髓单核细胞白血 病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经 细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等等。分子生物学 研究表明，SHP2参与多个肿瘤细胞信号传导通路，如MAPK、JAK/STAT和PI3K/Akt等。同时， SHP2也负责PD1-PDL1免疫抑制通路的信号传导。因此，抑制SHP2的活性能够在逆转肿瘤微 环境中的免疫抑制。 SHP2由两个N-末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)和一个蛋白酪氨酸磷酸酶催 化结构域(PTP)构成。在自抑制状态下，N-SH2与PTP结合形成一个环状结构，从而阻碍PTP与 底物的结合，使得酶催化活性被抑制；当上游受体蛋白的酪氨酸被磷酸化后，N-SH2与之相 结合，PTP催化域得到释放从而发挥出磷酸酶活性。 目前针对SHP2抑制剂的开发，主要以非催化区的变构抑制剂为主，比如 WO2015107493A1，WO2016203404A1，WO2016203406A1，WO2017216706A1，WO2017211303A1， CN201710062495，WO2018136265A1 WO2018057884等中公开的一些化合物。今年的研究表明 SHP2作为一个新颖的可成药靶点，引起了越来越多的关注。因此，本领域急需开发结构新 颖、生物活性好，成药性高的SHP2抑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或 其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药物组合物在预防和治疗与SHP2异 常相关的疾病或病症中的应用。 本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异 3 CN 111592525 A 说 明 书 2/57 页 构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物， 其中， X1和X2各自独立地选自键、O、CRaRb或NRc； X3选自键、CRaRb、NRc、S或O； X4选自N或者CRc；且Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取 代或未取代的C1-6烷氧基； R1、R2、R3、R4和R7各自独立地选自H、-OH、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代 的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；且不能同时为-OH或-NH2； 环A选自取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代 的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个选自下组的杂 原子：N、O、S或P； 环C选自取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的5-6元单环杂环基、取代或未 取代的8-10元双环杂环基、取代或未取代的C5-10单环或双环芳基、取代或未取代的5-6元单 环杂芳基、取代或未取代的8-10元双环杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的 杂原子：N、O、S或P； R5和R6各自独立地选自H、-OH、卤素、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的 C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基； n为0至3中的任一整数；并且 所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、- NO2、-NH2、-NH(未取代或卤代的C1-6烷基)、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-CN、未取代或卤 代的C1-8烷基、未取代或卤代的C1-8烷氧基、未取代或卤代的C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代或 卤代的C3-8环烷基-C1-8烷基、未取代或卤代的C1-6烷基羰基、未取代或卤代的C1-6烷氧基羰 基、异羟肟酸基、未取代或卤代的C1-6烷基巯基、-S(O)2N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-S(O)2 未取代或卤代的C1-6烷基、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)S(O)2N(未取代或卤代的C1-6烷基 )2、-S(O)N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-S(O)(未取代或卤代的C1-6烷基)、-N(未取代或卤代 的C1-6烷基)S(O)N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)S(O)(未取代 或卤代的C1-6烷基)、未取代或卤代的C5-10芳基、未取代或卤代的5-10元杂芳基、未取代或卤 代的C4-8环烃基、未取代或卤代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个选自下组的 杂原子：N、O或S。 作为一种优选的实施方式，X1和X2中的一个为CH2，并且另一个为键。 作为一种优选的实施方式，X3为S。 作为一种优选的实施方式，X4选自N或者CH。 作为一种优选的实施方式，R1、R2、R3、R4和R7各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、- 4 CN 111592525 A 说 明 书 3/57 页 NH2、-NHC1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤 素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；或被卤素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧 基取代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，R5和R6各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、- NHC1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤素、- NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；或被卤素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取 代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-8烷基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基巯基、-S(O)2N(C1-6烷基)2、-S(O)2C1-6烷基、-N(C1-6烷 基)S(O)2N(C1-6烷基)2、-S(O)N(C1-6烷基)2、-S(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)N(C1-6烷基 )2、-N(C1-6烷基)S(O)(C1-6烷基)、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、 取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个 选自下组的杂原子：N、O或S。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、环丙基、环丁基、环戊基、环 戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪 基、哌啶基、硫代吗啉基、苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁 唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚 基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、 喹啉基、异喹啉基。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基或苯基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自下组中的任一个： 其中， X5、X6、X7、X8和X9各自独立地选自N或CRd；且至多同时3个为N； X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地选自N或CRd；且至多同时5个为N； X18、X19、X20和X21各自独立地选自N或CRd，且至多同时3个为N； R6和R8各自独立地选自H、-NH2、-CN、-OH、-NO2、卤素、未取代或卤代的C1-6烷基、未 取代或卤代的C1-6烷氧基；并且 所述Rd选自H、卤素、未取代或卤代的C1-6烷基、未取代或卤代的C1-6烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自以下中的任一个： 5 CN 111592525 A 说 明 书 4/57 页 其中， X5、X6、X7、X8和X9中的0、1或2个为N，其余为CRd； X18、X19、X20和X21中的0、1或2个为N，其余为CRd； R6选自H、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟代或溴代的C1-3烷基、氟代或溴代的C1-3烷氧基；并且 所述Rd选自H、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、氟代或溴代的C1-3烷基、氟代或溴代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自下组中的任一个： 作为一种优选的实施方式，所述环A选自取代或未取代的C4-6环烃基、取代或未取 代的4-6元杂环基、取代或未取代的C5-6芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基，所述杂环基或 杂芳基包含1-3个N原子。 作为一种优选的实施方式，所述环A选自下组中的任一个： 作为一种优选的实施方式，所述环A选自下组中的任一个： 作为进一步的优选实施方式，所述化合物具有选自以下的结构： 6 CN 111592525 A 说 明 书 5/57 页 作为一种优选的实施方式，本发明所述化合物的同位素取代物，其同位素取代选 自下组：氢、碳、氮、氧、氟、磷、氯和碘；优选为2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S 、36Cl或125I。 本发明的第二方面，提供了一种制备本发明的式I化合物的方法，所述方法包括如 下步骤： (i)使式Ib与式Ic发生亲核取代反应得到式Id； (ii)使式Id与式Ie发生取代反应得到式If；并且 (iii)将式If用酸脱除保护以得到式I化合物： 本发明的第三方面，提供了一种本发明的式I化合物在以下方法中的用途： (a)制备预防或治疗与SHP2活性异常相关的疾病或病症的药物； (b)制备预防或治疗SHP2-介导的疾病或病症的药物 (c)制备抑制SHP2活性的抑制剂药物； (d)体外非治疗性的抑制SHP2活性； (e)体外非治疗性的抑制肿瘤细胞增殖；或 7 CN 111592525 A 说 明 书 6/57 页 (f)治疗与SHP2异常相关的疾病或病症。 在一个优选的实施方式中，所述疾病为癌症；优选为努南综合症、豹综合症、青少 年髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结 肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞 瘤。 本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含： (i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互 变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物；和 (ii)药学上可接受的载体。 本发明的第五方面，提供了一种抑制SHP2活性的方法，所述方法包括如下步骤：对 有此需要的受试者施用有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对有此需 要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。 应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此 不再一一累述。
本发明提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物；并且还提供了制备式I化合物的方法，其中式I化合物对SHP2具有较高的抑制活性，因此可以用于预防或治疗与SHP2相关的疾 全部
背景技术：
蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，在细胞信号传导过程中占据及其重要的位置，是开发治 疗糖尿病、自身免疫疾病和癌症等重大疾病的靶点。SHP2是在多种疾病中突变或者高表达， 如努南综合征(Noonan Syndrome)、豹综合征(Leopard Syndrome)、青少年髓单核细胞白血 病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结肠癌、头癌、成神经 细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和成胶质细胞瘤等等。分子生物学 研究表明，SHP2参与多个肿瘤细胞信号传导通路，如MAPK、JAK/STAT和PI3K/Akt等。同时， SHP2也负责PD1-PDL1免疫抑制通路的信号传导。因此，抑制SHP2的活性能够在逆转肿瘤微 环境中的免疫抑制。 SHP2由两个N-末端Src同源2结构域(N-SH2和C-SH2)和一个蛋白酪氨酸磷酸酶催 化结构域(PTP)构成。在自抑制状态下，N-SH2与PTP结合形成一个环状结构，从而阻碍PTP与 底物的结合，使得酶催化活性被抑制；当上游受体蛋白的酪氨酸被磷酸化后，N-SH2与之相 结合，PTP催化域得到释放从而发挥出磷酸酶活性。 目前针对SHP2抑制剂的开发，主要以非催化区的变构抑制剂为主，比如 WO2015107493A1，WO2016203404A1，WO2016203406A1，WO2017216706A1，WO2017211303A1， CN201710062495，WO2018136265A1 WO2018057884等中公开的一些化合物。今年的研究表明 SHP2作为一个新颖的可成药靶点，引起了越来越多的关注。因此，本领域急需开发结构新 颖、生物活性好，成药性高的SHP2抑制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，含有该化合物或 其药学上可接受的盐的药物组合物，以及该化合物或其药物组合物在预防和治疗与SHP2异 常相关的疾病或病症中的应用。 本发明的第一方面，提供了一种式I化合物，或其药学上可接受的盐，或其对映异 3 CN 111592525 A 说 明 书 2/57 页 构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物， 其中， X1和X2各自独立地选自键、O、CRaRb或NRc； X3选自键、CRaRb、NRc、S或O； X4选自N或者CRc；且Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1-6烷基、取 代或未取代的C1-6烷氧基； R1、R2、R3、R4和R7各自独立地选自H、-OH、卤素、取代或未取代的氨基、取代或未取代 的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基；且不能同时为-OH或-NH2； 环A选自取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基、取代或未取代 的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-3个选自下组的杂 原子：N、O、S或P； 环C选自取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的5-6元单环杂环基、取代或未 取代的8-10元双环杂环基、取代或未取代的C5-10单环或双环芳基、取代或未取代的5-6元单 环杂芳基、取代或未取代的8-10元双环杂芳基，所述杂环基或杂芳基包含1-4个选自下组的 杂原子：N、O、S或P； R5和R6各自独立地选自H、-OH、卤素、氰基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的 C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基； n为0至3中的任一整数；并且 所述取代是指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、- NO2、-NH2、-NH(未取代或卤代的C1-6烷基)、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-CN、未取代或卤 代的C1-8烷基、未取代或卤代的C1-8烷氧基、未取代或卤代的C1-8烷氧基-C1-8烷基、未取代或 卤代的C3-8环烷基-C1-8烷基、未取代或卤代的C1-6烷基羰基、未取代或卤代的C1-6烷氧基羰 基、异羟肟酸基、未取代或卤代的C1-6烷基巯基、-S(O)2N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-S(O)2 未取代或卤代的C1-6烷基、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)S(O)2N(未取代或卤代的C1-6烷基 )2、-S(O)N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-S(O)(未取代或卤代的C1-6烷基)、-N(未取代或卤代 的C1-6烷基)S(O)N(未取代或卤代的C1-6烷基)2、-N(未取代或卤代的C1-6烷基)S(O)(未取代 或卤代的C1-6烷基)、未取代或卤代的C5-10芳基、未取代或卤代的5-10元杂芳基、未取代或卤 代的C4-8环烃基、未取代或卤代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个选自下组的 杂原子：N、O或S。 作为一种优选的实施方式，X1和X2中的一个为CH2，并且另一个为键。 作为一种优选的实施方式，X3为S。 作为一种优选的实施方式，X4选自N或者CH。 作为一种优选的实施方式，R1、R2、R3、R4和R7各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、- 4 CN 111592525 A 说 明 书 3/57 页 NH2、-NHC1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤 素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；或被卤素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧 基取代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，R5和R6各自独立地选自H、-OH、-F、-Cl、-Br、-CN、-NH2、- NHC1-3烷基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基；被卤素、- NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取代的C1-3烷基；或被卤素、-NH2、-OH、C1-3烷基或C1-3烷氧基取 代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-6 烷基)、-N(C1-6烷基)2、-CN、C1-6烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基-C1-6烷基、C3-8环烷基-C1-8烷基、 C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基巯基、-S(O)2N(C1-6烷基)2、-S(O)2C1-6烷基、-N(C1-6烷 基)S(O)2N(C1-6烷基)2、-S(O)N(C1-6烷基)2、-S(O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)S(O)N(C1-6烷基 )2、-N(C1-6烷基)S(O)(C1-6烷基)、取代或未取代的C5-10芳基、取代或未取代的5-10元杂芳基、 取代或未取代的C4-8环烃基、取代或未取代的4-8元杂环基，所述杂环基和杂芳基包含1-4个 选自下组的杂原子：N、O或S。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、环丙基、环丁基、环戊基、环 戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪 基、哌啶基、硫代吗啉基、苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁 唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚 基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、 喹啉基、异喹啉基。 作为一种优选的实施方式，所述取代基选自-F、-Cl、-Br、-OH、-NO2、-NH2、-NH(C1-3 烷基)、-N(C1-3烷基)2、-CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基或苯基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自下组中的任一个： 其中， X5、X6、X7、X8和X9各自独立地选自N或CRd；且至多同时3个为N； X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地选自N或CRd；且至多同时5个为N； X18、X19、X20和X21各自独立地选自N或CRd，且至多同时3个为N； R6和R8各自独立地选自H、-NH2、-CN、-OH、-NO2、卤素、未取代或卤代的C1-6烷基、未 取代或卤代的C1-6烷氧基；并且 所述Rd选自H、卤素、未取代或卤代的C1-6烷基、未取代或卤代的C1-6烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自以下中的任一个： 5 CN 111592525 A 说 明 书 4/57 页 其中， X5、X6、X7、X8和X9中的0、1或2个为N，其余为CRd； X18、X19、X20和X21中的0、1或2个为N，其余为CRd； R6选自H、-NH2、-CN、-OH、-NO2、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧 基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、氟代或溴代的C1-3烷基、氟代或溴代的C1-3烷氧基；并且 所述Rd选自H、-F、-Cl、-Br、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、氟代或溴代的C1-3烷基、氟代或溴代的C1-3烷氧基。 作为一种优选的实施方式，所述环C选自下组中的任一个： 作为一种优选的实施方式，所述环A选自取代或未取代的C4-6环烃基、取代或未取 代的4-6元杂环基、取代或未取代的C5-6芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基，所述杂环基或 杂芳基包含1-3个N原子。 作为一种优选的实施方式，所述环A选自下组中的任一个： 作为一种优选的实施方式，所述环A选自下组中的任一个： 作为进一步的优选实施方式，所述化合物具有选自以下的结构： 6 CN 111592525 A 说 明 书 5/57 页 作为一种优选的实施方式，本发明所述化合物的同位素取代物，其同位素取代选 自下组：氢、碳、氮、氧、氟、磷、氯和碘；优选为2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S 、36Cl或125I。 本发明的第二方面，提供了一种制备本发明的式I化合物的方法，所述方法包括如 下步骤： (i)使式Ib与式Ic发生亲核取代反应得到式Id； (ii)使式Id与式Ie发生取代反应得到式If；并且 (iii)将式If用酸脱除保护以得到式I化合物： 本发明的第三方面，提供了一种本发明的式I化合物在以下方法中的用途： (a)制备预防或治疗与SHP2活性异常相关的疾病或病症的药物； (b)制备预防或治疗SHP2-介导的疾病或病症的药物 (c)制备抑制SHP2活性的抑制剂药物； (d)体外非治疗性的抑制SHP2活性； (e)体外非治疗性的抑制肿瘤细胞增殖；或 7 CN 111592525 A 说 明 书 6/57 页 (f)治疗与SHP2异常相关的疾病或病症。 在一个优选的实施方式中，所述疾病为癌症；优选为努南综合症、豹综合症、青少 年髓单核细胞白血病、成神经细胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、乳腺癌、食道癌、肺癌、结 肠癌、头癌、成神经细胞瘤、头颈的鳞状细胞癌、胃癌、间变性大细胞淋巴瘤或成胶质细胞 瘤。 本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含： (i)有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互 变异构体、溶剂化物、同位素取代物、多晶型物、前药或代谢产物；和 (ii)药学上可接受的载体。 本发明的第五方面，提供了一种抑制SHP2活性的方法，所述方法包括如下步骤：对 有此需要的受试者施用有效量的本发明的式I化合物或其药学上可接受的盐，或对有此需 要的受试者施用有效量的本发明的药物组合物。 应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此 不再一一累述。
