技术摘要：
本公开属于化工领域，特别涉及一种间苯二酚制备方法，包括以下步骤：(1)使间氨基苯酚在浓硫酸的稀释液中与亚硝酸钠溶液进行重氮化反应，生成间氨基苯酚重氮盐，其中，重氮化反应的温度为0℃以下；(2)使所述间氨基苯酚重氮盐在有机溶剂和水的存在下进行水解反应，得到间 全部
背景技术：
间苯二酚是十分重要的精细化工原料，间苯二酚及其相关衍生物在 医药行业、染 料行业、塑料行业、橡胶行业、化学品等行业均有重要作 用。由间苯二酚可合成多种类型的 染料，比如应用广泛的偶氮染料以及 荧光染料；由间苯二酚合成的间-甲胶粘树脂作为胶 粘剂可用于粘合陶瓷、 塑料、橡胶、轻金属，以及纺织纤维、木材等材料；间苯二酚在医药、 农药行业方面可制备多种药物，如驱虫药、防腐剂、治疗结核病的药物； 间苯二酚具有一定 的杀菌作用，可以治疗真菌感染的皮肤病或者用作肠 道消毒剂；也可添加于化妆品中。 起初，人们通过蒸馏或碱熔天然树脂的方法来得到间苯二酚。随着 社会的发展， 天然存在的间苯二酚的量已经不能满足人们的需求。 为此，国内外企业探索了其他各种生产间苯二酚的途径，目前生产 间苯二酚的途 径主要有以下几种： 1.苯磺化碱熔法 苯磺化碱熔法是一种生产间苯二酚的传统方法。该方法利用苯和浓 硫酸进行反 应生成间苯二磺酸，再在碱的作用下熔融生成间苯二酚钠， 熔融物再经酸化即可制备出间 苯二酚。该方法是目前生产间苯二酚最主 要的方法，工艺条件简单，技术相对成熟。但是， 苯磺化碱熔法需要消 耗大量的酸，长时间使用大量发烟硫酸积累的设备损失非常严重，造 成 生产设备使用寿命较短；反应中消耗大量的碱，碱除了作为反应物反 应，还需要过量， 以增加物料在整个装置内的流动性，避免高粘度的中 间产物间苯二磺酸钠盐和间苯二酚 钠盐堵塞装置；采用该方法产生的废 液含有大量的酸、碱、无机盐，三废产生量大，较难处 理，即使耗费巨 大的人力、物力和财力也难以达到国家规定的废物排放标准，会对环境 造 成较大的污染，相关企业面临着较大的生产压力；起始物料采用一类 毒性物质苯，其属于 药品制备中禁止使用的化合物。 2.间二异丙苯氧化法 间二异丙苯氧化法是苯与丙烯烷基化生成间二异丙苯，间二异丙苯 在一定条件 下，通过氧气、双氧水、硫酸的共同作用下氧化生成过氧化 物，再水解生成间苯二酚。该方 法主要是通过不同的氧化方法以及选取 不同的氧化物萃取剂、分解催化剂、溶剂来提高转 化率和收率，副产物 丙酮易于分离同时也是重要的精细化工产品。该方法污染少，经济效 益 比较大。但是，该方法本身技术难度比较大，在氧化步骤中生产的过氧 化物稳定性较 差，容易发生危险，对试验设备有着特殊的要求；方法中 使用的间二异丙苯的制备途径很 少，在方法的工业应用中容易出现原料 供应不足；该方法同样采用苯做为起始物料，苯残 留可能对产品的后续 使用造成较大影响。 3.芳化法 该方法以1,3-环已二酮为原料，脱氢制得间苯二酚。具体地，可以 使1,3-环已二 3 CN 111592447 A 说 明 书 2/17 页 酮与醋酸酐在酸催化下生成中间产物间苯二酚二酯，中间 产物再水解生成间苯二酚；或者 可以使1,3-环已二酮在脱氢催化剂Pd催 化下，直接高温脱氢生成间苯二酚，该反应温度较 高，一般在170℃以 上。 芳化法合成路线比较新颖，在制备间苯二酚的过程中对环境的污染 相对较小，但 经济效益不高，不能用于工业化生产。首先，制备间苯二 酚的原料1,3-环已二酮在工业上 制备的产率较低，易受到价格波动的影 响；其次，在生产过程中使用Pd这样昂贵的催化剂， 限制了该反应在工 业上的应用；再次，该方法对设备的要求较高，能够达标的设备较少， 实现工艺化难度较大。 4.氯取代法 氯苯水解法制备间苯二酚可以按照如下两种途径进行：以邻氯苯酚 为原料，在邻 二氯苯中以氢氧化钾羟法，在高温条件下生成邻二苯酚， 并部分重排为间苯二酚；或者以 间二氯苯为原料，以三氧化二镧为催化 剂，与水在高温条件下转化为间苯二酚，该反应在 260℃下进行，原料间 二氯苯的转化率在70％以上。氯苯水解法工艺条件苛刻，反应产生间 苯 二酚的同时也得到了邻苯二酚，反应转化率低，经济效益小，难以用于 工业化生产。 5.间苯二胺水解法 间苯二胺水解法制备间苯二酚，将间苯二胺在高温高压催化下直接 水解制备成 间苯二酚。间苯二胺水解法主要步骤为：首先使间苯二胺与 无机强酸反应生成盐，然后使 盐水解而得到间苯二酚。该方法原料来源 广，工艺较成熟，是目前化学工业上生产间苯二 酚的主要方法。但是该 方法需要在强酸性条件下，在220℃至260℃高温和约2MPa高压下进 行 水解反应，反应体系需要氮气保护，在环保和安全生产方面均存在问题 和隐患，不适于 制药企业较小规模的生产。 6.间苯二胺或间氨基苯酚重氮化水解法 间苯二胺水解法的另一种方法为，以间苯二胺或者间氨基苯酚为原 料，首先通过 重氮化反应生成重氮盐，然后使重氮盐水解。该工艺需要 经过重氮化反应、水解反应、产品 后处理等三个工序，用到亚硝酸钠与 酸做为重氮化试剂，先生成相应的硫酸重氮盐，硫酸 重氮盐再水解生成 间苯二酚。该工艺无需高温高压条件，适于制药企业较小规模的生产； 但是重氮化反应产物收率较低。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本公开提供了一种间苯二酚制备方法。 本公开的间苯二酚制备方法，包括以下步骤： (1)使间氨基苯酚在浓硫酸的稀释液中与亚硝酸钠溶液进行重氮化 反应，生成间 氨基苯酚重氮盐，其中，重氮化反应的温度为0℃以下； (2)使所述间氨基苯酚重氮盐在有机溶剂和水的存在下进行水解反 应，生成间苯 二酚粗品；其中，水和有机溶剂的体积比为0.5-1.5:4-6； (3)对所述间苯二酚粗品进行后处理，得到产物间苯二酚；其中，所 述后处理步骤 依次包括： (i)萃取阶段； (ii)减压蒸馏阶段； 4 CN 111592447 A 说 明 书 3/17 页 (iii)酸洗阶段；和 (iv)精制、洗涤、干燥阶段； 本方法的合成路线以间氨基苯酚(分子式：C6H7NO；分子量：109.13) 为起始原料， 在硫酸溶液中先经重氮化反应得到间氨基苯酚硫酸重氮盐 (分子式：C6H6N2O5S；分子量： 218 .18)，间氨基苯酚硫酸重氮盐再水 解，由此获得间苯二酚(分子式：C6H6O2；分子量： 110.11)粗品，最后 将间苯二酚粗品经减压蒸馏等方式精制，得到间苯二酚成品。 制备方法： 步骤(1)制备间氨基苯酚重氮盐 在本公开方法的步骤(1)中，在反应容器中进行重氮化反应。在本公 开的实施方 案中，所述反应容器可以是本领域用于此目的的任何装置， 例如反应罐。 在本公开方法的步骤(1)中，反应原料包括间氨基苯酚、硫酸和亚硝 酸钠。 在本公开方法的步骤(1)中，在反应容器中稀释浓硫酸，以获得反应 用硫酸溶液。 在稀释阶段，控制稀释液温度为80℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，间氨基苯酚:浓硫酸:亚硝酸钠的摩尔比为 0.5-1.5: 2-3:0.5-1.5，例如摩尔比为1:2.5:1.05。 在本公开方法的步骤(1)中，反应用硫酸溶液的浓度为25.0wt％至 32.0wt％。 在本公开方法的步骤(1)中，将上述硫酸溶液冷却至20℃至30℃，在 其中溶解间 氨基苯酚。为了促进间氨基苯酚溶解，可以对溶液进行搅拌， 搅拌时间可以为，例如15分 钟。 在本公开方法的步骤(1)中，将含有间氨基苯酚和硫酸的混合溶液降 温至-8℃以 下，留待进行重氮化反应。 在本公开方法的步骤(1)中，在配制容器中配制亚硝酸钠水溶液。在 本公开的实 施方案中，所述配制容器可以是本领域用于此目的的任何装 置，例如配制罐。 在本公开方法的步骤(1)中，反应用亚硝酸钠水溶液的浓度为20 .0 wt％至 30.0wt％，温度为0℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，重氮化反应的温度为0℃以下，例如-1℃ 以下。在本 公开的实施方案中，将上述反应用亚硝酸钠溶液滴加到反应 容器中进行重氮化反应。滴加 过程的温度控制方式为，可以通过控制滴 加速度而控制重氮化反应液温度在0℃以下，例 如-1℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，重氮化反应在搅拌下进行，搅拌时间可 以为，例如6 小时以下，如3小时以下。换言之，滴加完毕后可继续搅 拌以便充分反应，搅拌时间可以为 10-20分钟，如10分钟。 步骤(2)重氮盐水解 在本公开方法的步骤(2)中，在反应器中进行水解。在本公开的实施 方案中，所述 反应器可以是本领域用于此目的的任何装置，例如水解反 应罐。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的原料包括水和在步骤(1)中获 得的间氨 基苯酚重氮盐。使水解反应在有机溶剂存在下进行，合成的间 苯二酚能够溶解在所述有机 溶剂中。除了用于水解之外，所述水还被用 做溶剂。由此，在本公开中，重氮盐水解反应在 两相溶剂存在下进行， 促使反应产生的间苯二酚即时转移至有机相中，减少发生副反应。 5 CN 111592447 A 说 明 书 4/17 页 在本公开方法的步骤(2)中，有机溶剂应当与水不互溶，例如选自乙 酸正丁酯，但 不限于此。总体而言，使用乙酸正丁酯作为有机溶剂，间 苯二酚的溶解性较高，且乙酸正丁 酯的成本较低。 在本公开方法的步骤(2)中，水和有机溶剂的体积比为0.5-1.5:4-6，例 如，1:5， 以便将生成的间苯二酚及时分离到有机溶剂中，减少副反应发 生。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的温度为70℃至85℃。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的时间包括向水和有机溶剂中 滴加在步骤 (1)中获得的间氨基苯酚重氮盐的时间，以及包括滴加完毕后 继续搅拌进行反应的时间。 在本公开的实施方案中，继续搅拌反应的时 间可以为，例如10至20分钟。 本公开方法中的重氮化及水解步骤的合成路线如下所示： 步骤(3)后处理 (i)萃取阶段 在本公开方法的萃取阶段，萃取在萃取装置中进行。在本公开的实 施方案中，所 述萃取装置可以是本领域用于此目的的任何装置，例如萃 取罐。 在本公开方法的萃取阶段，对在步骤(2)中获得的含有粗品间苯二酚 的滤液进行 萃取，该滤液的成分主要为间苯二酚的有机溶剂，此外还含 有部分溶于有机溶剂的杂质。 在本公开方法的萃取阶段，至少实施2次萃取操作，例如可以实施3 或4次萃取操 作。 在第一次萃取操作中，将进入萃取装置的滤液静置分层。静置时间 为至少30分 钟，使滤液充分分层。 有机相保留在萃取装置中。 水相进行第二次萃取。 第二次萃取在前述的用于水解的反应器中进行。萃取剂可以与步骤(2) 中的有机 溶剂相同，例如为乙酸正丁酯。在本次萃取中，搅拌萃取时间 可以为10分钟至20分钟，静置 时间约30分钟。 有机相输送至用于水解的反应器中，合并有机相。 水相进行第三次萃取。 第三次萃取在另一萃取装置中进行。萃取剂可以与第二次萃取的相 同，例如为乙 酸正丁酯；萃取剂的用量可以与第二次萃取的相同。本次 萃取的操作过程与第二次萃取的 可以相同。 有机相输送至上述用于水解的反应器中，合并有机相；弃去水相。 第四次萃取在用于水解的反应器中进行。萃取剂可以选择浓度10 wt％的食盐水。 在本次萃取中，搅拌萃取时间可以为10分钟至20分钟， 静置时间约40分钟。弃去水层。 (ii)蒸馏阶段 6 CN 111592447 A 说 明 书 5/17 页 在本公开方法的蒸馏阶段，所述蒸馏操作可以包括蒸馏溶剂过程和 蒸馏间苯二 酚过程。 在蒸馏溶剂过程中，为了更好的控制温度，使溶剂去除的更为彻底， 可以先在低 温下蒸馏，再在高温下蒸馏。例如，在使用乙酸正丁酯作为 有机溶剂/萃取剂的情况下，可 以先在低温下蒸馏，蒸馏温度为40℃至 90℃，蒸馏压力为-0 .06MPa至-0 .1Mpa，例如- 0.085MPa至-0.1Mpa；然 后在高温下蒸馏，例如进行油浴蒸馏，蒸馏温度为80至120℃，蒸馏 压 力为-0.08MPa至-0.1MPa。 然后蒸馏获得间苯二酚，蒸馏温度为120℃至190℃，蒸馏压力为 -0 .085MPa至- 0.1MPa。 (iii)酸洗阶段 在本公开方法的酸洗阶段，酸洗可以在常规的用于酸洗的容器中进 行，例如酸洗 罐。 在本公开方法的酸洗阶段，所述酸洗为，将在蒸馏中获得的粗品间 苯二酚溶解在 有机溶剂中，然后将溶液与稀硫酸混合，搅拌后静置分层， 得到有机相。 在本公开方法的酸洗阶段，所述有机溶剂可以与在萃取步骤中使用 的萃取剂相 同，例如为乙酸正丁酯。所述稀硫酸可以为0.5％的稀硫酸溶 液。搅拌时间可以约10分钟。 静置时间至少为40分钟。 在本公开方法的酸洗阶段，应当检测酸洗所得有机相中有关物质的 含量，在至少 间氨基苯酚含量≤0.01％的情况下，才可以进行下一步骤， 否则重复酸洗操作，以便进一 步减少间苯二酚粗品中的间氨基苯酚的含 量。 (iv)精制、洗涤、干燥阶段 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，所述精制通过结晶析出 间苯二酚的方 式实现。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，在结晶操作之前，可以 对经酸洗的有机 相实施脱色处理。 在精制、洗涤、干燥阶段实施方案中，所述脱色处理可以在上述用 于酸洗的容器 中进行。脱色处理所用的脱色剂可以选自例如活性炭，脱 色时间为至少1小时，以便充分脱 色。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，在结晶操作之前，可以 通过减压浓缩除 去有机溶剂，例如乙酸正丁酯，减压浓缩的温度可以为 40℃至120℃，压力可以为-0.08MPa 至-0.1MPa。直至无液体流出，认 为有机溶剂完全除去，得到富含间苯二酚的产品。 在本公开方法精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，所述结晶可以 在常规用于结 晶目的的任何装置内进行，例如在结晶罐内进行。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，所述结晶为搅拌析晶。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在搅拌析晶中，使用溶剂 例如二氯甲烷来 溶解上述富含间苯二酚的产品，在40℃以上的温度下搅 拌打浆至少1小时时间，使间苯二 酚充分溶解在二氯甲烷中并除去其中 的杂质，同时保持析晶；直接降温析晶会导致晶型过 大，容易出现杂质 超标。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在精制结晶中，搅拌析晶 的温度为0℃-10 7 CN 111592447 A 说 明 书 6/17 页 ℃，时间为至少1小时。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在搅拌析晶中，在充分析 出晶体后，在离 心机中过滤出晶体。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在过滤出晶体之后，进行 洗涤。洗涤操作 是使用较少量的二氯甲烷溶解晶体，再次析出晶体，并 过滤出晶体。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，干燥可以在本领域常规 用于真空干燥 的装置中进行，例如在双锥真空干燥机中进行。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，干燥温度为65℃至70℃， 压力为- 0.08MPa至-0.095MPa，干燥时间为3小时以上。 本公开的技术方案能够取得以下技术效果： 1、采用本公开的方法制备间苯二酚，在重氮液水解反应时加入有机 溶剂，例如乙 酸正丁酯，从而使得生成的水解产物被有机溶剂保护起来， 减少发生副反应，从而有效提 高了产品收率。 2、本公开方法使用的原料易得、价格低廉；方法过程温度、压力条 件温和，所需添 加的试剂的性质温和，方法的能耗较小且危险系数低， 对设备条件要求低；所得产物中包 含的三废少，三废处理工艺简单，且 目标产品中含有的杂质少，能够实现制药企业的工业 化生产。
本公开属于化工领域，特别涉及一种间苯二酚制备方法，包括以下步骤：(1)使间氨基苯酚在浓硫酸的稀释液中与亚硝酸钠溶液进行重氮化反应，生成间氨基苯酚重氮盐，其中，重氮化反应的温度为0℃以下；(2)使所述间氨基苯酚重氮盐在有机溶剂和水的存在下进行水解反应，得到间 全部
背景技术：
间苯二酚是十分重要的精细化工原料，间苯二酚及其相关衍生物在 医药行业、染 料行业、塑料行业、橡胶行业、化学品等行业均有重要作 用。由间苯二酚可合成多种类型的 染料，比如应用广泛的偶氮染料以及 荧光染料；由间苯二酚合成的间-甲胶粘树脂作为胶 粘剂可用于粘合陶瓷、 塑料、橡胶、轻金属，以及纺织纤维、木材等材料；间苯二酚在医药、 农药行业方面可制备多种药物，如驱虫药、防腐剂、治疗结核病的药物； 间苯二酚具有一定 的杀菌作用，可以治疗真菌感染的皮肤病或者用作肠 道消毒剂；也可添加于化妆品中。 起初，人们通过蒸馏或碱熔天然树脂的方法来得到间苯二酚。随着 社会的发展， 天然存在的间苯二酚的量已经不能满足人们的需求。 为此，国内外企业探索了其他各种生产间苯二酚的途径，目前生产 间苯二酚的途 径主要有以下几种： 1.苯磺化碱熔法 苯磺化碱熔法是一种生产间苯二酚的传统方法。该方法利用苯和浓 硫酸进行反 应生成间苯二磺酸，再在碱的作用下熔融生成间苯二酚钠， 熔融物再经酸化即可制备出间 苯二酚。该方法是目前生产间苯二酚最主 要的方法，工艺条件简单，技术相对成熟。但是， 苯磺化碱熔法需要消 耗大量的酸，长时间使用大量发烟硫酸积累的设备损失非常严重，造 成 生产设备使用寿命较短；反应中消耗大量的碱，碱除了作为反应物反 应，还需要过量， 以增加物料在整个装置内的流动性，避免高粘度的中 间产物间苯二磺酸钠盐和间苯二酚 钠盐堵塞装置；采用该方法产生的废 液含有大量的酸、碱、无机盐，三废产生量大，较难处 理，即使耗费巨 大的人力、物力和财力也难以达到国家规定的废物排放标准，会对环境 造 成较大的污染，相关企业面临着较大的生产压力；起始物料采用一类 毒性物质苯，其属于 药品制备中禁止使用的化合物。 2.间二异丙苯氧化法 间二异丙苯氧化法是苯与丙烯烷基化生成间二异丙苯，间二异丙苯 在一定条件 下，通过氧气、双氧水、硫酸的共同作用下氧化生成过氧化 物，再水解生成间苯二酚。该方 法主要是通过不同的氧化方法以及选取 不同的氧化物萃取剂、分解催化剂、溶剂来提高转 化率和收率，副产物 丙酮易于分离同时也是重要的精细化工产品。该方法污染少，经济效 益 比较大。但是，该方法本身技术难度比较大，在氧化步骤中生产的过氧 化物稳定性较 差，容易发生危险，对试验设备有着特殊的要求；方法中 使用的间二异丙苯的制备途径很 少，在方法的工业应用中容易出现原料 供应不足；该方法同样采用苯做为起始物料，苯残 留可能对产品的后续 使用造成较大影响。 3.芳化法 该方法以1,3-环已二酮为原料，脱氢制得间苯二酚。具体地，可以 使1,3-环已二 3 CN 111592447 A 说 明 书 2/17 页 酮与醋酸酐在酸催化下生成中间产物间苯二酚二酯，中间 产物再水解生成间苯二酚；或者 可以使1,3-环已二酮在脱氢催化剂Pd催 化下，直接高温脱氢生成间苯二酚，该反应温度较 高，一般在170℃以 上。 芳化法合成路线比较新颖，在制备间苯二酚的过程中对环境的污染 相对较小，但 经济效益不高，不能用于工业化生产。首先，制备间苯二 酚的原料1,3-环已二酮在工业上 制备的产率较低，易受到价格波动的影 响；其次，在生产过程中使用Pd这样昂贵的催化剂， 限制了该反应在工 业上的应用；再次，该方法对设备的要求较高，能够达标的设备较少， 实现工艺化难度较大。 4.氯取代法 氯苯水解法制备间苯二酚可以按照如下两种途径进行：以邻氯苯酚 为原料，在邻 二氯苯中以氢氧化钾羟法，在高温条件下生成邻二苯酚， 并部分重排为间苯二酚；或者以 间二氯苯为原料，以三氧化二镧为催化 剂，与水在高温条件下转化为间苯二酚，该反应在 260℃下进行，原料间 二氯苯的转化率在70％以上。氯苯水解法工艺条件苛刻，反应产生间 苯 二酚的同时也得到了邻苯二酚，反应转化率低，经济效益小，难以用于 工业化生产。 5.间苯二胺水解法 间苯二胺水解法制备间苯二酚，将间苯二胺在高温高压催化下直接 水解制备成 间苯二酚。间苯二胺水解法主要步骤为：首先使间苯二胺与 无机强酸反应生成盐，然后使 盐水解而得到间苯二酚。该方法原料来源 广，工艺较成熟，是目前化学工业上生产间苯二 酚的主要方法。但是该 方法需要在强酸性条件下，在220℃至260℃高温和约2MPa高压下进 行 水解反应，反应体系需要氮气保护，在环保和安全生产方面均存在问题 和隐患，不适于 制药企业较小规模的生产。 6.间苯二胺或间氨基苯酚重氮化水解法 间苯二胺水解法的另一种方法为，以间苯二胺或者间氨基苯酚为原 料，首先通过 重氮化反应生成重氮盐，然后使重氮盐水解。该工艺需要 经过重氮化反应、水解反应、产品 后处理等三个工序，用到亚硝酸钠与 酸做为重氮化试剂，先生成相应的硫酸重氮盐，硫酸 重氮盐再水解生成 间苯二酚。该工艺无需高温高压条件，适于制药企业较小规模的生产； 但是重氮化反应产物收率较低。
技术实现要素：
为了解决上述技术问题，本公开提供了一种间苯二酚制备方法。 本公开的间苯二酚制备方法，包括以下步骤： (1)使间氨基苯酚在浓硫酸的稀释液中与亚硝酸钠溶液进行重氮化 反应，生成间 氨基苯酚重氮盐，其中，重氮化反应的温度为0℃以下； (2)使所述间氨基苯酚重氮盐在有机溶剂和水的存在下进行水解反 应，生成间苯 二酚粗品；其中，水和有机溶剂的体积比为0.5-1.5:4-6； (3)对所述间苯二酚粗品进行后处理，得到产物间苯二酚；其中，所 述后处理步骤 依次包括： (i)萃取阶段； (ii)减压蒸馏阶段； 4 CN 111592447 A 说 明 书 3/17 页 (iii)酸洗阶段；和 (iv)精制、洗涤、干燥阶段； 本方法的合成路线以间氨基苯酚(分子式：C6H7NO；分子量：109.13) 为起始原料， 在硫酸溶液中先经重氮化反应得到间氨基苯酚硫酸重氮盐 (分子式：C6H6N2O5S；分子量： 218 .18)，间氨基苯酚硫酸重氮盐再水 解，由此获得间苯二酚(分子式：C6H6O2；分子量： 110.11)粗品，最后 将间苯二酚粗品经减压蒸馏等方式精制，得到间苯二酚成品。 制备方法： 步骤(1)制备间氨基苯酚重氮盐 在本公开方法的步骤(1)中，在反应容器中进行重氮化反应。在本公 开的实施方 案中，所述反应容器可以是本领域用于此目的的任何装置， 例如反应罐。 在本公开方法的步骤(1)中，反应原料包括间氨基苯酚、硫酸和亚硝 酸钠。 在本公开方法的步骤(1)中，在反应容器中稀释浓硫酸，以获得反应 用硫酸溶液。 在稀释阶段，控制稀释液温度为80℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，间氨基苯酚:浓硫酸:亚硝酸钠的摩尔比为 0.5-1.5: 2-3:0.5-1.5，例如摩尔比为1:2.5:1.05。 在本公开方法的步骤(1)中，反应用硫酸溶液的浓度为25.0wt％至 32.0wt％。 在本公开方法的步骤(1)中，将上述硫酸溶液冷却至20℃至30℃，在 其中溶解间 氨基苯酚。为了促进间氨基苯酚溶解，可以对溶液进行搅拌， 搅拌时间可以为，例如15分 钟。 在本公开方法的步骤(1)中，将含有间氨基苯酚和硫酸的混合溶液降 温至-8℃以 下，留待进行重氮化反应。 在本公开方法的步骤(1)中，在配制容器中配制亚硝酸钠水溶液。在 本公开的实 施方案中，所述配制容器可以是本领域用于此目的的任何装 置，例如配制罐。 在本公开方法的步骤(1)中，反应用亚硝酸钠水溶液的浓度为20 .0 wt％至 30.0wt％，温度为0℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，重氮化反应的温度为0℃以下，例如-1℃ 以下。在本 公开的实施方案中，将上述反应用亚硝酸钠溶液滴加到反应 容器中进行重氮化反应。滴加 过程的温度控制方式为，可以通过控制滴 加速度而控制重氮化反应液温度在0℃以下，例 如-1℃以下。 在本公开方法的步骤(1)中，重氮化反应在搅拌下进行，搅拌时间可 以为，例如6 小时以下，如3小时以下。换言之，滴加完毕后可继续搅 拌以便充分反应，搅拌时间可以为 10-20分钟，如10分钟。 步骤(2)重氮盐水解 在本公开方法的步骤(2)中，在反应器中进行水解。在本公开的实施 方案中，所述 反应器可以是本领域用于此目的的任何装置，例如水解反 应罐。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的原料包括水和在步骤(1)中获 得的间氨 基苯酚重氮盐。使水解反应在有机溶剂存在下进行，合成的间 苯二酚能够溶解在所述有机 溶剂中。除了用于水解之外，所述水还被用 做溶剂。由此，在本公开中，重氮盐水解反应在 两相溶剂存在下进行， 促使反应产生的间苯二酚即时转移至有机相中，减少发生副反应。 5 CN 111592447 A 说 明 书 4/17 页 在本公开方法的步骤(2)中，有机溶剂应当与水不互溶，例如选自乙 酸正丁酯，但 不限于此。总体而言，使用乙酸正丁酯作为有机溶剂，间 苯二酚的溶解性较高，且乙酸正丁 酯的成本较低。 在本公开方法的步骤(2)中，水和有机溶剂的体积比为0.5-1.5:4-6，例 如，1:5， 以便将生成的间苯二酚及时分离到有机溶剂中，减少副反应发 生。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的温度为70℃至85℃。 在本公开方法的步骤(2)中，水解反应的时间包括向水和有机溶剂中 滴加在步骤 (1)中获得的间氨基苯酚重氮盐的时间，以及包括滴加完毕后 继续搅拌进行反应的时间。 在本公开的实施方案中，继续搅拌反应的时 间可以为，例如10至20分钟。 本公开方法中的重氮化及水解步骤的合成路线如下所示： 步骤(3)后处理 (i)萃取阶段 在本公开方法的萃取阶段，萃取在萃取装置中进行。在本公开的实 施方案中，所 述萃取装置可以是本领域用于此目的的任何装置，例如萃 取罐。 在本公开方法的萃取阶段，对在步骤(2)中获得的含有粗品间苯二酚 的滤液进行 萃取，该滤液的成分主要为间苯二酚的有机溶剂，此外还含 有部分溶于有机溶剂的杂质。 在本公开方法的萃取阶段，至少实施2次萃取操作，例如可以实施3 或4次萃取操 作。 在第一次萃取操作中，将进入萃取装置的滤液静置分层。静置时间 为至少30分 钟，使滤液充分分层。 有机相保留在萃取装置中。 水相进行第二次萃取。 第二次萃取在前述的用于水解的反应器中进行。萃取剂可以与步骤(2) 中的有机 溶剂相同，例如为乙酸正丁酯。在本次萃取中，搅拌萃取时间 可以为10分钟至20分钟，静置 时间约30分钟。 有机相输送至用于水解的反应器中，合并有机相。 水相进行第三次萃取。 第三次萃取在另一萃取装置中进行。萃取剂可以与第二次萃取的相 同，例如为乙 酸正丁酯；萃取剂的用量可以与第二次萃取的相同。本次 萃取的操作过程与第二次萃取的 可以相同。 有机相输送至上述用于水解的反应器中，合并有机相；弃去水相。 第四次萃取在用于水解的反应器中进行。萃取剂可以选择浓度10 wt％的食盐水。 在本次萃取中，搅拌萃取时间可以为10分钟至20分钟， 静置时间约40分钟。弃去水层。 (ii)蒸馏阶段 6 CN 111592447 A 说 明 书 5/17 页 在本公开方法的蒸馏阶段，所述蒸馏操作可以包括蒸馏溶剂过程和 蒸馏间苯二 酚过程。 在蒸馏溶剂过程中，为了更好的控制温度，使溶剂去除的更为彻底， 可以先在低 温下蒸馏，再在高温下蒸馏。例如，在使用乙酸正丁酯作为 有机溶剂/萃取剂的情况下，可 以先在低温下蒸馏，蒸馏温度为40℃至 90℃，蒸馏压力为-0 .06MPa至-0 .1Mpa，例如- 0.085MPa至-0.1Mpa；然 后在高温下蒸馏，例如进行油浴蒸馏，蒸馏温度为80至120℃，蒸馏 压 力为-0.08MPa至-0.1MPa。 然后蒸馏获得间苯二酚，蒸馏温度为120℃至190℃，蒸馏压力为 -0 .085MPa至- 0.1MPa。 (iii)酸洗阶段 在本公开方法的酸洗阶段，酸洗可以在常规的用于酸洗的容器中进 行，例如酸洗 罐。 在本公开方法的酸洗阶段，所述酸洗为，将在蒸馏中获得的粗品间 苯二酚溶解在 有机溶剂中，然后将溶液与稀硫酸混合，搅拌后静置分层， 得到有机相。 在本公开方法的酸洗阶段，所述有机溶剂可以与在萃取步骤中使用 的萃取剂相 同，例如为乙酸正丁酯。所述稀硫酸可以为0.5％的稀硫酸溶 液。搅拌时间可以约10分钟。 静置时间至少为40分钟。 在本公开方法的酸洗阶段，应当检测酸洗所得有机相中有关物质的 含量，在至少 间氨基苯酚含量≤0.01％的情况下，才可以进行下一步骤， 否则重复酸洗操作，以便进一 步减少间苯二酚粗品中的间氨基苯酚的含 量。 (iv)精制、洗涤、干燥阶段 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，所述精制通过结晶析出 间苯二酚的方 式实现。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，在结晶操作之前，可以 对经酸洗的有机 相实施脱色处理。 在精制、洗涤、干燥阶段实施方案中，所述脱色处理可以在上述用 于酸洗的容器 中进行。脱色处理所用的脱色剂可以选自例如活性炭，脱 色时间为至少1小时，以便充分脱 色。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，在结晶操作之前，可以 通过减压浓缩除 去有机溶剂，例如乙酸正丁酯，减压浓缩的温度可以为 40℃至120℃，压力可以为-0.08MPa 至-0.1MPa。直至无液体流出，认 为有机溶剂完全除去，得到富含间苯二酚的产品。 在本公开方法精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，所述结晶可以 在常规用于结 晶目的的任何装置内进行，例如在结晶罐内进行。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，所述结晶为搅拌析晶。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在搅拌析晶中，使用溶剂 例如二氯甲烷来 溶解上述富含间苯二酚的产品，在40℃以上的温度下搅 拌打浆至少1小时时间，使间苯二 酚充分溶解在二氯甲烷中并除去其中 的杂质，同时保持析晶；直接降温析晶会导致晶型过 大，容易出现杂质 超标。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在精制结晶中，搅拌析晶 的温度为0℃-10 7 CN 111592447 A 说 明 书 6/17 页 ℃，时间为至少1小时。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在搅拌析晶中，在充分析 出晶体后，在离 心机中过滤出晶体。 在精制、洗涤、干燥阶段的实施方案中，在过滤出晶体之后，进行 洗涤。洗涤操作 是使用较少量的二氯甲烷溶解晶体，再次析出晶体，并 过滤出晶体。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，干燥可以在本领域常规 用于真空干燥 的装置中进行，例如在双锥真空干燥机中进行。 在本公开方法的精制、洗涤、干燥阶段中，干燥温度为65℃至70℃， 压力为- 0.08MPa至-0.095MPa，干燥时间为3小时以上。 本公开的技术方案能够取得以下技术效果： 1、采用本公开的方法制备间苯二酚，在重氮液水解反应时加入有机 溶剂，例如乙 酸正丁酯，从而使得生成的水解产物被有机溶剂保护起来， 减少发生副反应，从而有效提 高了产品收率。 2、本公开方法使用的原料易得、价格低廉；方法过程温度、压力条 件温和，所需添 加的试剂的性质温和，方法的能耗较小且危险系数低， 对设备条件要求低；所得产物中包 含的三废少，三废处理工艺简单，且 目标产品中含有的杂质少，能够实现制药企业的工业 化生产。
