技术摘要：
本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种茶碱钠盐的制备方法。所述茶碱钠盐的制备方法，包括以下工艺步骤：氰乙酸与醋酸酐混合反应得到混合酸酐，混合酸酐与1，3‑二甲基脲进行缩合反应得到1，3‑二甲基氰乙酰脲；1，3‑二甲基氰乙酰脲依次通过环合、亚硝化反应、氢 全部
背景技术：
茶碱钠盐是黄嘌呤类药物的重要中间体结构，可以合成咖啡因、可可碱、茶碱、多 索茶碱、氨茶碱、8-氯茶碱等系列产品。 茶碱钠盐的现有合成方法为氰乙酸水溶液脱水后加入醋酸酐和1，3二甲脲进行缩 合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲；1，3-二甲基氰乙酰脲在碱性下环合得到1，3-二甲基-4- 亚氨基尿嘧啶，1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶在酸性下与硝酸钠进行亚硝化反应得到1，3- 二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪；1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪反复打浆水洗 至pH值近中性后进行氢化还原反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪；1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪与甲酸进行酰化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基 脲嗪；1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪加碱进行闭环反应得到茶碱钠盐，降温结晶抽 滤后得茶碱钠盐产品。 现有的茶碱钠盐合成方法中的缩合反应过程中会出现加料反应剧烈、突沸和温度 不易控制的现象，加速醋酸酐与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成部分未反应的醋酸 酐被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率，并且副反应产物在后续的反应中混 杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪中，使物料发白发粘，难以水洗抽滤，对后续反 应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。
技术实现要素：
针对现有茶碱钠盐的合成方法存在反应过程不易控制、产品收率低、副产物含量 高、产品氨气味浓且会产生大量废气污染物的问题，本发明提供一种茶碱钠盐的制备方法。 为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案： 一种茶碱钠盐的制备方法，包括以下工艺步骤： a、氰乙酸与醋酸酐混合反应得到混合酸酐，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲进行缩 合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1， 3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪； b、将所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪经氢化、甲酰化、闭环反应得到 茶碱钠盐。 传统的茶碱钠盐的制备方法中的缩合反应形式是氰乙酸、1，3-二甲基脲和醋酸酐 混合后同时进行反应，并减压蒸出生成的醋酸。而发明人通过研究确认，真正参与缩合反应 的不是氰乙酸，而是氰乙酸与醋酸酐反应生成的混合酸酐。且醋酸酐本身也会和1，3-二甲 基脲发生缩合反应生成副产物，氰乙酸、1，3-二甲基脲和醋酸酐同时加料则反应剧烈、有突 沸现象、温度不易控制、温度升高会加速醋酸酐与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成大 量未反应的醋酸酐被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率。并且副反应产物在 4 CN 111592548 A 说 明 书 2/9 页 后续的反应中混杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪中，使物料发白发粘，难以水 洗抽滤。对后续反应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。 上述制备方法涉及的化学反应式如下： 相对于现有技术，本发明提供的茶碱钠盐的制备方法中，缩合反应工艺采用分段 反应方式，先使氰乙酸和醋酸酐混合，反应生成混合酸酐后再与1，3-二甲基脲进行反应，避 免了副反应的发生，显著提高了原料的转化率，使反应过程温和进行，避免了反应过程中出 现高温、突沸以及反应过程失控的现象，增加醋酸酐的利用率，提高产物的收率和纯度。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸、所述醋酸酐和所述1，3-二甲基脲的质量比为1: 1.3-1.5:1-1.2。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸通过氰乙酸水溶液在真空下蒸馏除水得到。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸与醋酸酐反应的温度为40-100℃，反应时间为20- 60min。 进一步的，步骤a中，所述氰乙酸与醋酸酐反应的温度为60-80℃，反应时间为30- 40min。 上述优化的氰乙酸与醋酸酐反应的温度和时间，可以进一步提高混合酸酐的收 率，并减少醋酸酐的损失。 优选的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为40-100℃，反应时 间为30-120min。 进一步的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为60-80℃，反应时 间为60-90min。 优选的，步骤a中，分别在所述氰乙酸与醋酸酐反应后和所述混合酸酐与1，3-二甲 基脲反应前进行一次醋酸的初步分离，所述醋酸的初步分离方法为：控制反应料液的温度 在70-90℃之间，真空度在0.095-0.2MPa之间，蒸馏至无馏分采出。 5 CN 111592548 A 说 明 书 3/9 页 优选的，步骤a中，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的方法为：在环合反应之前先去除反应料液中生成的醋酸并 调节反应料液的pH至碱性，进行环合反应；在所述环合反应完成后调节反应料液的pH值至 酸性，滴加亚硝酸钠水溶液使所述1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶与亚硝酸钠进行亚硝化反 应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪。采用向1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶中滴 加亚硝酸钠水溶液的方式使所述1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶与亚硝酸钠反应，可使亚硝 酸钠定向的进行反应，避免传统一次性投料方式造成的反应料液产生大量的黄烟，最大程 度的降低了尾气吸收系统的负荷以及碱消耗量，与传统的加料方式相比，碱消耗量下降至 一次性投料工艺的5％以下。同时，通过滴加的方式加入亚硝酸钠水溶液，产物的晶型大小 适中，利于后续1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的压滤分离，且不会在分离过程中 堵塞滤膜。 优选的，去除反应料液中的醋酸的方法为：向反应料液中加入氰乙酸投料质量5- 20％的水，30-80℃下减压蒸馏带出反应生成的醋酸。 缩合反应结束后采用以水带酸的形式去除醋酸，能有效降低反应料液中醋酸的残 留，减少环合反应过程的碱用量。 进一步的，去除反应料液中的醋酸的方法为：向反应料液中加入氰乙酸投料质量 10-15％的水，40-60℃下减压蒸馏带出反应生成的醋酸。 优选的，所述环合反应温度为90-95℃，反应时间为20-40min。 优选的，步骤a中还包括在亚硝化反应结束后向反应料液中加入淬灭剂至反应料 液无氧化性。淬灭后即可对1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪进行分离。 采用加入淬灭剂进行淬灭的方式代替传统的通过反复水洗以达到除去氧化性的 目的，大幅度降低了废水量，简化了工艺，避免了物料水洗造成的损失，且整个反应过程不 会有氨气产生，避免了对操作环境和茶碱钠盐产品的污染，提高茶碱钠盐产品的质量稳定 性。同时不采用反复水洗的方式还可以使物料中残留的盐在结晶时可起到盐析的作用，减 少闭环过程液碱的使用。 优选的，所述碱性为pH9-10。 优选的，所述酸性为pH3.5-4.5。 优选的，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为35-40％，滴加亚硝酸钠水溶液过程中 控制反应料液的pH值在3.5-4.5之间，所述亚硝酸钠水溶液滴加至反应料液有黄烟出现；所 述亚硝化反应的温度为30-40℃，所述亚硝酸钠水溶液滴加完成后，继续反应20-30min。其 中，调节反应料液pH值采用的酸为从反应料液中分离出的醋酸，亚硝化反应过程采用缩合 副产的醋酸控制pH，实现资源的合理利用，并使亚硝化废水中的盐分成分单一，便于环保回 收处理。滴加亚硝酸钠水溶液过程中控制反应料液的pH值在3.5-4.5之间，可进一步促进亚 硝化反应的进行并保证亚硝酸钠的充分反应，避免因局部出现亚硝酸钠过量的情况而导致 反应过程中产生黄烟，保证产物的纯度和收率。 优选的，所述淬灭剂为尿素、二甲脲、对氨基苯磺酸中的至少一种。 优选的，步骤b中，所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的氢化方法为：将 1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪加入水中打浆均匀后，调pH值至7-8，得到1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪料液，向所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪料液中 6 CN 111592548 A 说 明 书 4/9 页 加入雷尼镍，控制压力0.3-0.4MPa、温度45-50℃进行催化氢化，得到1，3-二甲基-4，5-二氨 基脲嗪；所述雷尼镍的加入量为氰乙酸质量的5-8％。 优选的，步骤b中，所述甲酰化反应过程中向反应料液中加入甲酸和相转移催化 剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、18-冠醚-6、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的 至少一种，所述相转移催化剂的加入量为氰乙酸质量的0.4-0.6％；所述甲酸的加入量为氰 乙酸质量的0.35-0.45％；所述酰化反应温度为50-90℃，反应时间为20-60min；所述1，3-二 甲基-4，5-二氨基脲嗪经甲酰化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪。 在酰化反应过程中加入上述相转移催化剂，可显著提高1，3-二甲基-4，5-二氨基 脲嗪与甲酸的分散接触效果，降低甲酰化反应的温度，避免了1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪 的分解以及甲酸的蒸发损失，进一步提升了茶碱钠盐产品收率和质量，改善操作环境。 进一步的，所述酰化反应温度为60-80℃，反应时间为30-40min。 优选的，步骤b中，在pH值为8-10的条件下进行闭环反应，所述闭环反应温度为85- 90℃，反应时间为20-40min。 优选的，还包括对步骤b得到的茶碱钠盐进行结晶，所述结晶方法为：降温至15-25 ℃析出茶碱钠盐晶体，真空抽滤得茶碱钠盐固体。 采用降温结晶和真空抽滤的方式代替传统的碱析晶的方式分离茶碱钠盐，进一步 提高茶碱钠盐的纯度和收率，避免高pH值对物料的影响，降低后续分离的母液的处理负担。
本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种茶碱钠盐的制备方法。所述茶碱钠盐的制备方法，包括以下工艺步骤：氰乙酸与醋酸酐混合反应得到混合酸酐，混合酸酐与1，3‑二甲基脲进行缩合反应得到1，3‑二甲基氰乙酰脲；1，3‑二甲基氰乙酰脲依次通过环合、亚硝化反应、氢 全部
背景技术：
茶碱钠盐是黄嘌呤类药物的重要中间体结构，可以合成咖啡因、可可碱、茶碱、多 索茶碱、氨茶碱、8-氯茶碱等系列产品。 茶碱钠盐的现有合成方法为氰乙酸水溶液脱水后加入醋酸酐和1，3二甲脲进行缩 合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲；1，3-二甲基氰乙酰脲在碱性下环合得到1，3-二甲基-4- 亚氨基尿嘧啶，1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶在酸性下与硝酸钠进行亚硝化反应得到1，3- 二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪；1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪反复打浆水洗 至pH值近中性后进行氢化还原反应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪；1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪与甲酸进行酰化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基 脲嗪；1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪加碱进行闭环反应得到茶碱钠盐，降温结晶抽 滤后得茶碱钠盐产品。 现有的茶碱钠盐合成方法中的缩合反应过程中会出现加料反应剧烈、突沸和温度 不易控制的现象，加速醋酸酐与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成部分未反应的醋酸 酐被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率，并且副反应产物在后续的反应中混 杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪中，使物料发白发粘，难以水洗抽滤，对后续反 应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。
技术实现要素：
针对现有茶碱钠盐的合成方法存在反应过程不易控制、产品收率低、副产物含量 高、产品氨气味浓且会产生大量废气污染物的问题，本发明提供一种茶碱钠盐的制备方法。 为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案： 一种茶碱钠盐的制备方法，包括以下工艺步骤： a、氰乙酸与醋酸酐混合反应得到混合酸酐，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲进行缩 合反应得到1，3-二甲基氰乙酰脲，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1， 3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪； b、将所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪经氢化、甲酰化、闭环反应得到 茶碱钠盐。 传统的茶碱钠盐的制备方法中的缩合反应形式是氰乙酸、1，3-二甲基脲和醋酸酐 混合后同时进行反应，并减压蒸出生成的醋酸。而发明人通过研究确认，真正参与缩合反应 的不是氰乙酸，而是氰乙酸与醋酸酐反应生成的混合酸酐。且醋酸酐本身也会和1，3-二甲 基脲发生缩合反应生成副产物，氰乙酸、1，3-二甲基脲和醋酸酐同时加料则反应剧烈、有突 沸现象、温度不易控制、温度升高会加速醋酸酐与1，3-二甲基脲的副反应，同时也会造成大 量未反应的醋酸酐被蒸出系统，从而降低1，3-二甲基氰乙酰脲的收率。并且副反应产物在 4 CN 111592548 A 说 明 书 2/9 页 后续的反应中混杂在1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪中，使物料发白发粘，难以水 洗抽滤。对后续反应造成一系列的影响，从而最终影响茶碱钠盐的收率和质量。 上述制备方法涉及的化学反应式如下： 相对于现有技术，本发明提供的茶碱钠盐的制备方法中，缩合反应工艺采用分段 反应方式，先使氰乙酸和醋酸酐混合，反应生成混合酸酐后再与1，3-二甲基脲进行反应，避 免了副反应的发生，显著提高了原料的转化率，使反应过程温和进行，避免了反应过程中出 现高温、突沸以及反应过程失控的现象，增加醋酸酐的利用率，提高产物的收率和纯度。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸、所述醋酸酐和所述1，3-二甲基脲的质量比为1: 1.3-1.5:1-1.2。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸通过氰乙酸水溶液在真空下蒸馏除水得到。 优选的，步骤a中，所述氰乙酸与醋酸酐反应的温度为40-100℃，反应时间为20- 60min。 进一步的，步骤a中，所述氰乙酸与醋酸酐反应的温度为60-80℃，反应时间为30- 40min。 上述优化的氰乙酸与醋酸酐反应的温度和时间，可以进一步提高混合酸酐的收 率，并减少醋酸酐的损失。 优选的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为40-100℃，反应时 间为30-120min。 进一步的，步骤a中，所述混合酸酐与1，3-二甲基脲反应的温度为60-80℃，反应时 间为60-90min。 优选的，步骤a中，分别在所述氰乙酸与醋酸酐反应后和所述混合酸酐与1，3-二甲 基脲反应前进行一次醋酸的初步分离，所述醋酸的初步分离方法为：控制反应料液的温度 在70-90℃之间，真空度在0.095-0.2MPa之间，蒸馏至无馏分采出。 5 CN 111592548 A 说 明 书 3/9 页 优选的，步骤a中，将所述1，3-二甲基氰乙酰脲经环合、亚硝化反应得到1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的方法为：在环合反应之前先去除反应料液中生成的醋酸并 调节反应料液的pH至碱性，进行环合反应；在所述环合反应完成后调节反应料液的pH值至 酸性，滴加亚硝酸钠水溶液使所述1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶与亚硝酸钠进行亚硝化反 应得到1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪。采用向1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶中滴 加亚硝酸钠水溶液的方式使所述1，3-二甲基-4-亚氨基尿嘧啶与亚硝酸钠反应，可使亚硝 酸钠定向的进行反应，避免传统一次性投料方式造成的反应料液产生大量的黄烟，最大程 度的降低了尾气吸收系统的负荷以及碱消耗量，与传统的加料方式相比，碱消耗量下降至 一次性投料工艺的5％以下。同时，通过滴加的方式加入亚硝酸钠水溶液，产物的晶型大小 适中，利于后续1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的压滤分离，且不会在分离过程中 堵塞滤膜。 优选的，去除反应料液中的醋酸的方法为：向反应料液中加入氰乙酸投料质量5- 20％的水，30-80℃下减压蒸馏带出反应生成的醋酸。 缩合反应结束后采用以水带酸的形式去除醋酸，能有效降低反应料液中醋酸的残 留，减少环合反应过程的碱用量。 进一步的，去除反应料液中的醋酸的方法为：向反应料液中加入氰乙酸投料质量 10-15％的水，40-60℃下减压蒸馏带出反应生成的醋酸。 优选的，所述环合反应温度为90-95℃，反应时间为20-40min。 优选的，步骤a中还包括在亚硝化反应结束后向反应料液中加入淬灭剂至反应料 液无氧化性。淬灭后即可对1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪进行分离。 采用加入淬灭剂进行淬灭的方式代替传统的通过反复水洗以达到除去氧化性的 目的，大幅度降低了废水量，简化了工艺，避免了物料水洗造成的损失，且整个反应过程不 会有氨气产生，避免了对操作环境和茶碱钠盐产品的污染，提高茶碱钠盐产品的质量稳定 性。同时不采用反复水洗的方式还可以使物料中残留的盐在结晶时可起到盐析的作用，减 少闭环过程液碱的使用。 优选的，所述碱性为pH9-10。 优选的，所述酸性为pH3.5-4.5。 优选的，所述亚硝酸钠水溶液的质量浓度为35-40％，滴加亚硝酸钠水溶液过程中 控制反应料液的pH值在3.5-4.5之间，所述亚硝酸钠水溶液滴加至反应料液有黄烟出现；所 述亚硝化反应的温度为30-40℃，所述亚硝酸钠水溶液滴加完成后，继续反应20-30min。其 中，调节反应料液pH值采用的酸为从反应料液中分离出的醋酸，亚硝化反应过程采用缩合 副产的醋酸控制pH，实现资源的合理利用，并使亚硝化废水中的盐分成分单一，便于环保回 收处理。滴加亚硝酸钠水溶液过程中控制反应料液的pH值在3.5-4.5之间，可进一步促进亚 硝化反应的进行并保证亚硝酸钠的充分反应，避免因局部出现亚硝酸钠过量的情况而导致 反应过程中产生黄烟，保证产物的纯度和收率。 优选的，所述淬灭剂为尿素、二甲脲、对氨基苯磺酸中的至少一种。 优选的，步骤b中，所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪的氢化方法为：将 1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪加入水中打浆均匀后，调pH值至7-8，得到1，3-二甲 基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪料液，向所述1，3-二甲基-4-亚氨基-5-异亚硝基脲嗪料液中 6 CN 111592548 A 说 明 书 4/9 页 加入雷尼镍，控制压力0.3-0.4MPa、温度45-50℃进行催化氢化，得到1，3-二甲基-4，5-二氨 基脲嗪；所述雷尼镍的加入量为氰乙酸质量的5-8％。 优选的，步骤b中，所述甲酰化反应过程中向反应料液中加入甲酸和相转移催化 剂，所述相转移催化剂为苄基三乙基氯化铵、18-冠醚-6、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵中的 至少一种，所述相转移催化剂的加入量为氰乙酸质量的0.4-0.6％；所述甲酸的加入量为氰 乙酸质量的0.35-0.45％；所述酰化反应温度为50-90℃，反应时间为20-60min；所述1，3-二 甲基-4，5-二氨基脲嗪经甲酰化反应得到1，3-二甲基-4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪。 在酰化反应过程中加入上述相转移催化剂，可显著提高1，3-二甲基-4，5-二氨基 脲嗪与甲酸的分散接触效果，降低甲酰化反应的温度，避免了1，3-二甲基-4，5-二氨基脲嗪 的分解以及甲酸的蒸发损失，进一步提升了茶碱钠盐产品收率和质量，改善操作环境。 进一步的，所述酰化反应温度为60-80℃，反应时间为30-40min。 优选的，步骤b中，在pH值为8-10的条件下进行闭环反应，所述闭环反应温度为85- 90℃，反应时间为20-40min。 优选的，还包括对步骤b得到的茶碱钠盐进行结晶，所述结晶方法为：降温至15-25 ℃析出茶碱钠盐晶体，真空抽滤得茶碱钠盐固体。 采用降温结晶和真空抽滤的方式代替传统的碱析晶的方式分离茶碱钠盐，进一步 提高茶碱钠盐的纯度和收率，避免高pH值对物料的影响，降低后续分离的母液的处理负担。
