技术摘要：
本发明涉及一种脂质体载药方法，属于药物制剂技术领域。先制备空白脂质体，将待包封药物与空白脂质体混合，升高温度搅拌一定时间，然后降温，继续搅拌一定时间，如此重复高温‑低温循环操作若干次，得到载药脂质体。本发明所涉及的脂质体载药方法适用范围广，并且包封 全部
背景技术：
脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶 体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能 力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的 体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。 目前，脂质体制备方法主要基于磷脂分散技术，可归纳为以下三大类：(1)基于溶 剂或共溶剂分散技术，例如，薄膜分散法，将磷脂溶于有机溶媒中，之后在减压除去溶媒形 成干燥的磷脂膜，水化即可形成多层脂质体，是最经典、应用最广的方法。逆相蒸发法对水 溶性药物的包封率及载药量相对较高，最高能够达到60％，但仅适用于对于磷脂膜无通透 性药物；而复乳法能够用于大规模制备微米级具有缓释功能的多囊脂质体。乙醇注入法简 便、快速，且避免了毒性有机溶剂。(2)基于表面活性剂分散技术，如去污剂透析法，优点是 不使用有机溶剂，适于蛋白、肽类生物药物，除了以静电结合外，难以包封水溶性药物。(3) 基于机械分散技术，这种技术主要是通过机械做功，以降低或控制脂质体粒径大小，例如超 声分散，挤出过膜分散，微射流冲击等。以上脂质体制备方法，对于多数水溶性药物包封率 较低。为了提高脂质体包封率，研究人员发展了主动载药法。但是，离子梯度法适用范围有 限，仅适于部分可解离的两性药物或能够与离子络合的药物，且不适于对酸、碱、金属离子 敏感的药物；同时，脂质体内部偏高或偏低的pH值，也容易引发性质不稳定的磷脂发生分 解、变质，甚至导致脂质体解体。因此，对多数药物而言，目前仍缺乏有效的载药方法，从而 无法发展为具有临床使用价值的脂质体制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决现有技术中药物脂质体包封率、尤其是载药量低等问题， 提供一种脂质体载药新方法，本发明能将不同类型药物有效地载入脂质体，并且包封率、尤 其是载药量较高。 技术方案 本发明人依据一般药物溶解度随温度升高而增大的特性，将脂质体与待包封药物 在高于脂质体相变温度下孵育，药物溶解度增大，脂质体磷脂膜通透性增高，脂质体内外药 物浓度差促使药物进入脂质体内部；随后温度降低，进入脂质体的药物沉淀于脂质体内部， 当再升高温度，由于缺乏搅拌条件而仍处于沉淀状态；此时外部药物在搅拌条件下随温度 升高而浓度增大，浓度差再次促进药物进入脂质体，达到内外浓度平衡；随后降温使得脂质 体内部的药物继续发生沉淀。如此升温－降温周而复始，致使药物被不断沉淀于脂质体，最 终形成包封率较高的载药脂质体。具体方案如下： 一种脂质体载药方法，包括如下步骤： 3 CN 111544393 A 说 明 书 2/4 页 1、一种脂质体载药方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)制备空白脂质体； (2)将待包封药物与含有空白脂质体的水溶液混合，高温下搅拌一定时间，然后降 温，继续搅拌一定时间，再重复上述高温-低温循环操作若干次，得到载药脂质体； 2、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脂质体也 包括采用非离子表面活性剂制备的类脂体(niosome)。 3、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，空白脂质体水 溶液，其中脂质体浓度按照脂质材料质量计算为0.1-10g/100ml。 4、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述待包封药 物包括各种化学药物、具有生物活性的多肽等。 5、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述高温是 指：当使用相变温度高于室温(25℃)的脂质材料时，温度高于脂质材料相变温度5℃及以 上；当使用相变温度低于室温(25℃)的脂质材料时，温度不低于室温；所述低温指0～25℃。 6、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌一定 时间是指：20分钟以上。 7、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述循环操作 若干次是指重复操作1次以上。 本发明的有益效果：本发明提供了一种脂质体载药方法，除具备离子梯度法一些 优势外，还具有以下显著优点： (1)载药范围广，不受药物溶解度、解离或络合等性质限制； 由于多数药物溶解度均随温度变化而变化，本发明使用范围较广，尤其适用于溶 解度在0～90℃范围随温度变化大的药物。 (2)包封率、尤其是载药量较高 能够提高多数药物脂质体包封率，尤其是提高药物载药量。
本发明涉及一种脂质体载药方法，属于药物制剂技术领域。先制备空白脂质体，将待包封药物与空白脂质体混合，升高温度搅拌一定时间，然后降温，继续搅拌一定时间，如此重复高温‑低温循环操作若干次，得到载药脂质体。本发明所涉及的脂质体载药方法适用范围广，并且包封 全部
背景技术：
脂质体是一种由排列有序的脂质双分子层组成的单层或多层微囊。脂质体属于胶 体系统，具有类似细胞的结构，与细胞膜亲和力强，可以增加被包封药物透过细胞膜的能 力。脂质体生物相容性好，可实现药物体内靶向递送，具有延长药物作用时间、增加药物的 体内外稳定性、降低药物毒性，增强药理作用等诸多优点。 目前，脂质体制备方法主要基于磷脂分散技术，可归纳为以下三大类：(1)基于溶 剂或共溶剂分散技术，例如，薄膜分散法，将磷脂溶于有机溶媒中，之后在减压除去溶媒形 成干燥的磷脂膜，水化即可形成多层脂质体，是最经典、应用最广的方法。逆相蒸发法对水 溶性药物的包封率及载药量相对较高，最高能够达到60％，但仅适用于对于磷脂膜无通透 性药物；而复乳法能够用于大规模制备微米级具有缓释功能的多囊脂质体。乙醇注入法简 便、快速，且避免了毒性有机溶剂。(2)基于表面活性剂分散技术，如去污剂透析法，优点是 不使用有机溶剂，适于蛋白、肽类生物药物，除了以静电结合外，难以包封水溶性药物。(3) 基于机械分散技术，这种技术主要是通过机械做功，以降低或控制脂质体粒径大小，例如超 声分散，挤出过膜分散，微射流冲击等。以上脂质体制备方法，对于多数水溶性药物包封率 较低。为了提高脂质体包封率，研究人员发展了主动载药法。但是，离子梯度法适用范围有 限，仅适于部分可解离的两性药物或能够与离子络合的药物，且不适于对酸、碱、金属离子 敏感的药物；同时，脂质体内部偏高或偏低的pH值，也容易引发性质不稳定的磷脂发生分 解、变质，甚至导致脂质体解体。因此，对多数药物而言，目前仍缺乏有效的载药方法，从而 无法发展为具有临床使用价值的脂质体制剂。
技术实现要素：
本发明的目的在于解决现有技术中药物脂质体包封率、尤其是载药量低等问题， 提供一种脂质体载药新方法，本发明能将不同类型药物有效地载入脂质体，并且包封率、尤 其是载药量较高。 技术方案 本发明人依据一般药物溶解度随温度升高而增大的特性，将脂质体与待包封药物 在高于脂质体相变温度下孵育，药物溶解度增大，脂质体磷脂膜通透性增高，脂质体内外药 物浓度差促使药物进入脂质体内部；随后温度降低，进入脂质体的药物沉淀于脂质体内部， 当再升高温度，由于缺乏搅拌条件而仍处于沉淀状态；此时外部药物在搅拌条件下随温度 升高而浓度增大，浓度差再次促进药物进入脂质体，达到内外浓度平衡；随后降温使得脂质 体内部的药物继续发生沉淀。如此升温－降温周而复始，致使药物被不断沉淀于脂质体，最 终形成包封率较高的载药脂质体。具体方案如下： 一种脂质体载药方法，包括如下步骤： 3 CN 111544393 A 说 明 书 2/4 页 1、一种脂质体载药方法，其特征在于，包括如下步骤： (1)制备空白脂质体； (2)将待包封药物与含有空白脂质体的水溶液混合，高温下搅拌一定时间，然后降 温，继续搅拌一定时间，再重复上述高温-低温循环操作若干次，得到载药脂质体； 2、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(1)中，所述脂质体也 包括采用非离子表面活性剂制备的类脂体(niosome)。 3、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，空白脂质体水 溶液，其中脂质体浓度按照脂质材料质量计算为0.1-10g/100ml。 4、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述待包封药 物包括各种化学药物、具有生物活性的多肽等。 5、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述高温是 指：当使用相变温度高于室温(25℃)的脂质材料时，温度高于脂质材料相变温度5℃及以 上；当使用相变温度低于室温(25℃)的脂质材料时，温度不低于室温；所述低温指0～25℃。 6、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述搅拌一定 时间是指：20分钟以上。 7、如权利要求1所述一种脂质体载药方法，其特征在于，步骤(2)中，所述循环操作 若干次是指重复操作1次以上。 本发明的有益效果：本发明提供了一种脂质体载药方法，除具备离子梯度法一些 优势外，还具有以下显著优点： (1)载药范围广，不受药物溶解度、解离或络合等性质限制； 由于多数药物溶解度均随温度变化而变化，本发明使用范围较广，尤其适用于溶 解度在0～90℃范围随温度变化大的药物。 (2)包封率、尤其是载药量较高 能够提高多数药物脂质体包封率，尤其是提高药物载药量。
