技术摘要：
本发明公开了一种含有P‑O键或者P‑S键化合物的制备方法。所述的方法以含羟基或含巯基的化合物、磷试剂为起始原料，然后，所述起始原料于惰性气体氛围中，在三氟甲烷磺酸酐（Tf2O）和二甲基亚砜(DMSO)的作用下，按摩尔比，所述含羟基或含巯基的化合物：磷试剂：三氟甲 全部
背景技术：
含有P-O键或P-S键的化合物作为一类重要的有机分子不仅是维持生命体正常存 在必不可少的物质，而且被广泛的应用于农业化学、生命科学、药物化学、材料科学等多个 研究领域。例如，在生命科学领域，三磷酸腺苷(ATP)是生命体中存在的一种含有P-O键的化 合物，其保证了细胞各项生命活动的能量供应；在药物化学领域，索非布韦(Sofosbuvir)是 一种含有P-O键的药物分子，其在治疗慢性丙肝类疾病方面有特效疗效(Han ,M .Z .et al.Chin.J.Pharm,2019,50,1393)；在农业科学领域，异稻瘟净是一种含有P-S键的有机磷 农药(张怀信.农药，1989,28,18)；在材料科学领域，DOPO-ACA是一种含有P-O键的高效阻燃 剂(康兴隆.et al.河南大学学报,2019,49,567)。 在目前已发展的制备含有P-O键/P-S键化合物的方法中，早期开发的磷酰氯与含 活泼氢化合物的偶联反应以及Atherton-Todd反应等一些传统合成方法仍然占主导地位。 但是这些传统合成法均存在很大的局限性和一定的弊端：例如，磷酰氯试剂不稳定、极易潮 解，而且需要提前通过氯代反应或其他合成步骤进行预制备；又如，在大多数Atherton- Todd反应中都需要使用四氯化碳，其既作反应试剂又作为溶剂(Atherton ,F .；et al.J.Chem.Soc.,1947,674)，但是四氯化碳易挥发、有剧毒，操作人员吸入后会导致神经系 统麻痹或急性肾功能衰竭等症状。因此传统合成方法中存在的上述缺陷极大的限制了含有 P-O键/P-S键化合物的大规模生产和应用。虽然近年来发展了一些新型合成法，例如过渡金 属促进的偶联反应([1]Arisawa ,M .et al .Tetrahedron Lett .,2005 ,46 ,5669；[2] Kaboudin ,B .et al .Synthesis ,2013 ,2323)和自由基反应([1]Zhang ,X .H .et al.J.Org.Chem.2018,83,1532；[2]Huang,H.et al.Org.Biomol.Chem.,2018,16,4236)等， 但是这些反应中均需要加入贵金属试剂以及大量的添加剂，这使得其经济性较低，而且大 量金属盐废物的产生对环境污染严重。 需要特别说明的是，在已发展的合成方法中均存在普适性差的问题，没有任何一 个方法可以同时兼容醇、酚、硫醇、硫酚与芳基磷试剂、亚磷酸酯等磷试剂的反应。因此，发 展经济、绿色、普适性高的合成方法，通过使用廉价易得、低毒无害的化学试剂，高效的制备 得到含有P-O键/P-S键的化合物无论在实际生产或者科学研究领域都将具有良好的应用前 景。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提供一种的合成方法用以制备含有P-O键或P-S键的化合物， 该方法反应条件温和、起始原料便宜易得、便于操作，而且具有十分广泛的反应底物适用 性，除了多种醇、酚、硫醇、硫酚均能应用于该方法外，多种磷试剂也能进行反应，通过该方 4 CN 111606945 A 说 明 书 2/25 页 法可以一锅法一步合成多种含有P-O键或者P-S键的化合物。 实现本发明的技术方案如下： 一种含有P-O键或P-S键化合物的制备方法，所述的方法以含羟基或含巯基的化合 物(醇、酚、硫醇、硫酚)、磷试剂为起始原料，于惰性气体氛围中，在三氟甲烷磺酸酐(Tf2O) 和二甲基亚砜(DMSO)的作用下，按摩尔比，所述含羟基或含巯基的化合物：磷试剂：三氟甲 烷磺酸酐:二甲基亚砜为(1～5):(1～2.5):(2～3):2在有机溶剂中于反应温度t下反应12 小时，制备得到具有结构通式(I)的化合物，如下； 具体的，根据含羟基或含巯基的化合物具体种类不同，具体反应模式按以下三类 反应式进行： 反应模式1如反应式(II)所示： 具体操作步骤如下： 以硫醇或者硫酚类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐 和二甲基亚砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于室温下反应12小时，反应结束后，通过旋蒸除 去溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产物； 所述的硫醇或者硫酚类底物选自正丁硫醇、环己硫醇、苄硫醇、2-萘硫醇、4-甲基 苯硫酚、4-叔丁基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、4-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-溴苯硫酚、2-甲基 苯硫酚、3-氯苯硫酚中的任意一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二 异丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二苯酯、DOPO(9,10-二氢-9-氧杂-10-磷杂菲-10-氧化物)、 苯基磷酸乙酯、苯基正丁基磷氧中的任意一种。 所述反应模式中硫醇或者硫酚类底物、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的 投料摩尔比为1:(1.5～2.5):2：2，优选为1：2:2:2。 反应模式2如反应式(III)所示： 具体操作步骤如下： 以醇类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚 砜的作用下，在有机溶剂DMF中于室温下反应12小时，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃 取3次，浓缩有机相，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产 物； 所述的醇类底物选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己 5 CN 111606945 A 说 明 书 3/25 页 醇、正辛醇、乙二醇、4-氯丁醇、苯丙醇、三氟乙醇、烯丙醇、丙炔醇、环己醇、环丙甲醇、3-苯 基烯丙醇、9-芴甲醇、苄醇、对氟苄醇、对氯苄醇、1-萘甲醇、二茂铁甲醇中的任意一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧中的任意一种。 所述反应模式中醇、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔比为1:(2 ～3):2：2，优选1：2.5:2:2。 反应模式3如反应式(IV)所示： 具体操作步骤如下： 以酚类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚 砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于反应温度90℃下反应12小时，反应结束后，通过旋蒸除去 溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产物； 所述酚类底物选自苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对氟苯酚、对氯苯酚、对溴苯 酚、4-氰基苯酚、4-硝基苯酚、2-苯基苯酚、3-氰基苯酚、2-甲基-4-溴苯酚、2-萘酚中的任意 一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧中的任意一种。 所述反应模式中的酚类底物、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔 比为(4～6):1:3：2，优选5：1:3:2。 本发明突出的实质性特点在于磷试剂与三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)反应生成亲电性 的磷正离子中间体，含羟基或含巯基的化合物对其发生亲核取代反应得到三价磷中间产 物，进一步原位氧化得到五价磷目标产物。其中的关键在于二甲基亚砜(DMSO)试剂既作为 一种温和碱性试剂增强了含羟基或含巯基的化合物的亲核性，又促进了三价磷中间产物转 化为五价磷目标产物，相应的，对于DMSO的选择既避免了强氧化剂的使用及其对底物结构 的破坏，又使得本发明能够同时兼容含有多种官能团的醇、酚、硫醇、硫酚与芳基磷试剂、亚 磷酸酯等磷试剂的反应，进而通过一锅法一步合成出多种含有P-O键或P-S键的化合物。 与现有技术相比，本发明的优点如下： 1，本发明所用试剂低毒、绿色环保，避免了使用价格高昂、毒性较大的贵金属催化 剂(Pd ,Pt,Rh,Ag等)；本发明中所用试剂三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)和二甲基亚砜(DMSO)不仅 毒性低，而且成本十分廉价(DMSO：99％,10L,380元；Tf2O:99.5％,1kg,850元)，这使得本发 明绿色环保、经济性高，适合大规模生产。 2，本发明中所用反应底物不仅简单、易得，而且可供选择范围十分广泛，对于含羟 基或者巯基化合物而言，含有多种官能团的醇、硫醇、酚、硫酚均能适用；对于磷试剂而言， 多种芳基磷试剂、磷酸酯类试剂、烷基磷试剂也均能发生反应。除此之外，本发明涉及的两 类反应底物均无需进行官能团修饰，因此避免了原子的浪费与大量副产物的生成，具有较 高的原子经济性和步骤经济性； 3，本发明反应条件温和，大部分反应均在室温下进行，无需额外使用加热装置提 6 CN 111606945 A 说 明 书 4/25 页 供热源，避免了高温、高压等危险、苛刻的反应条件，这使得利用本发明进行生产时安全性 高，所用生产设备简单、易于操作。
本发明公开了一种含有P‑O键或者P‑S键化合物的制备方法。所述的方法以含羟基或含巯基的化合物、磷试剂为起始原料，然后，所述起始原料于惰性气体氛围中，在三氟甲烷磺酸酐（Tf2O）和二甲基亚砜(DMSO)的作用下，按摩尔比，所述含羟基或含巯基的化合物：磷试剂：三氟甲 全部
背景技术：
含有P-O键或P-S键的化合物作为一类重要的有机分子不仅是维持生命体正常存 在必不可少的物质，而且被广泛的应用于农业化学、生命科学、药物化学、材料科学等多个 研究领域。例如，在生命科学领域，三磷酸腺苷(ATP)是生命体中存在的一种含有P-O键的化 合物，其保证了细胞各项生命活动的能量供应；在药物化学领域，索非布韦(Sofosbuvir)是 一种含有P-O键的药物分子，其在治疗慢性丙肝类疾病方面有特效疗效(Han ,M .Z .et al.Chin.J.Pharm,2019,50,1393)；在农业科学领域，异稻瘟净是一种含有P-S键的有机磷 农药(张怀信.农药，1989,28,18)；在材料科学领域，DOPO-ACA是一种含有P-O键的高效阻燃 剂(康兴隆.et al.河南大学学报,2019,49,567)。 在目前已发展的制备含有P-O键/P-S键化合物的方法中，早期开发的磷酰氯与含 活泼氢化合物的偶联反应以及Atherton-Todd反应等一些传统合成方法仍然占主导地位。 但是这些传统合成法均存在很大的局限性和一定的弊端：例如，磷酰氯试剂不稳定、极易潮 解，而且需要提前通过氯代反应或其他合成步骤进行预制备；又如，在大多数Atherton- Todd反应中都需要使用四氯化碳，其既作反应试剂又作为溶剂(Atherton ,F .；et al.J.Chem.Soc.,1947,674)，但是四氯化碳易挥发、有剧毒，操作人员吸入后会导致神经系 统麻痹或急性肾功能衰竭等症状。因此传统合成方法中存在的上述缺陷极大的限制了含有 P-O键/P-S键化合物的大规模生产和应用。虽然近年来发展了一些新型合成法，例如过渡金 属促进的偶联反应([1]Arisawa ,M .et al .Tetrahedron Lett .,2005 ,46 ,5669；[2] Kaboudin ,B .et al .Synthesis ,2013 ,2323)和自由基反应([1]Zhang ,X .H .et al.J.Org.Chem.2018,83,1532；[2]Huang,H.et al.Org.Biomol.Chem.,2018,16,4236)等， 但是这些反应中均需要加入贵金属试剂以及大量的添加剂，这使得其经济性较低，而且大 量金属盐废物的产生对环境污染严重。 需要特别说明的是，在已发展的合成方法中均存在普适性差的问题，没有任何一 个方法可以同时兼容醇、酚、硫醇、硫酚与芳基磷试剂、亚磷酸酯等磷试剂的反应。因此，发 展经济、绿色、普适性高的合成方法，通过使用廉价易得、低毒无害的化学试剂，高效的制备 得到含有P-O键/P-S键的化合物无论在实际生产或者科学研究领域都将具有良好的应用前 景。
技术实现要素：
本发明的目的之一是提供一种的合成方法用以制备含有P-O键或P-S键的化合物， 该方法反应条件温和、起始原料便宜易得、便于操作，而且具有十分广泛的反应底物适用 性，除了多种醇、酚、硫醇、硫酚均能应用于该方法外，多种磷试剂也能进行反应，通过该方 4 CN 111606945 A 说 明 书 2/25 页 法可以一锅法一步合成多种含有P-O键或者P-S键的化合物。 实现本发明的技术方案如下： 一种含有P-O键或P-S键化合物的制备方法，所述的方法以含羟基或含巯基的化合 物(醇、酚、硫醇、硫酚)、磷试剂为起始原料，于惰性气体氛围中，在三氟甲烷磺酸酐(Tf2O) 和二甲基亚砜(DMSO)的作用下，按摩尔比，所述含羟基或含巯基的化合物：磷试剂：三氟甲 烷磺酸酐:二甲基亚砜为(1～5):(1～2.5):(2～3):2在有机溶剂中于反应温度t下反应12 小时，制备得到具有结构通式(I)的化合物，如下； 具体的，根据含羟基或含巯基的化合物具体种类不同，具体反应模式按以下三类 反应式进行： 反应模式1如反应式(II)所示： 具体操作步骤如下： 以硫醇或者硫酚类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐 和二甲基亚砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于室温下反应12小时，反应结束后，通过旋蒸除 去溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产物； 所述的硫醇或者硫酚类底物选自正丁硫醇、环己硫醇、苄硫醇、2-萘硫醇、4-甲基 苯硫酚、4-叔丁基苯硫酚、4-甲氧基苯硫酚、4-氟苯硫酚、4-氯苯硫酚、4-溴苯硫酚、2-甲基 苯硫酚、3-氯苯硫酚中的任意一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧、亚磷酸二甲酯、亚磷酸二乙酯、亚磷酸二 异丙酯、亚磷酸二丁酯、亚磷酸二苯酯、DOPO(9,10-二氢-9-氧杂-10-磷杂菲-10-氧化物)、 苯基磷酸乙酯、苯基正丁基磷氧中的任意一种。 所述反应模式中硫醇或者硫酚类底物、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的 投料摩尔比为1:(1.5～2.5):2：2，优选为1：2:2:2。 反应模式2如反应式(III)所示： 具体操作步骤如下： 以醇类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚 砜的作用下，在有机溶剂DMF中于室温下反应12小时，反应结束后，加水淬灭，用乙酸乙酯萃 取3次，浓缩有机相，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产 物； 所述的醇类底物选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己 5 CN 111606945 A 说 明 书 3/25 页 醇、正辛醇、乙二醇、4-氯丁醇、苯丙醇、三氟乙醇、烯丙醇、丙炔醇、环己醇、环丙甲醇、3-苯 基烯丙醇、9-芴甲醇、苄醇、对氟苄醇、对氯苄醇、1-萘甲醇、二茂铁甲醇中的任意一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧中的任意一种。 所述反应模式中醇、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔比为1:(2 ～3):2：2，优选1：2.5:2:2。 反应模式3如反应式(IV)所示： 具体操作步骤如下： 以酚类底物、磷试剂为起始原料，惰性气体保护下，在三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚 砜的作用下，在有机溶剂乙腈中于反应温度90℃下反应12小时，反应结束后，通过旋蒸除去 溶剂，以体积比3：1的石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂,经柱层析得到产物； 所述酚类底物选自苯酚、对甲基苯酚、对甲氧基苯酚、对氟苯酚、对氯苯酚、对溴苯 酚、4-氰基苯酚、4-硝基苯酚、2-苯基苯酚、3-氰基苯酚、2-甲基-4-溴苯酚、2-萘酚中的任意 一种。 所述的磷试剂选自二苯基磷氧、二(4-甲基苯基)磷氧、二(4-甲氧基苯基)磷氧、二 (4-叔丁基苯基)磷氧、二(3，5-二甲基苯基)磷氧中的任意一种。 所述反应模式中的酚类底物、磷试剂、三氟甲烷磺酸酐和二甲基亚砜的投料摩尔 比为(4～6):1:3：2，优选5：1:3:2。 本发明突出的实质性特点在于磷试剂与三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)反应生成亲电性 的磷正离子中间体，含羟基或含巯基的化合物对其发生亲核取代反应得到三价磷中间产 物，进一步原位氧化得到五价磷目标产物。其中的关键在于二甲基亚砜(DMSO)试剂既作为 一种温和碱性试剂增强了含羟基或含巯基的化合物的亲核性，又促进了三价磷中间产物转 化为五价磷目标产物，相应的，对于DMSO的选择既避免了强氧化剂的使用及其对底物结构 的破坏，又使得本发明能够同时兼容含有多种官能团的醇、酚、硫醇、硫酚与芳基磷试剂、亚 磷酸酯等磷试剂的反应，进而通过一锅法一步合成出多种含有P-O键或P-S键的化合物。 与现有技术相比，本发明的优点如下： 1，本发明所用试剂低毒、绿色环保，避免了使用价格高昂、毒性较大的贵金属催化 剂(Pd ,Pt,Rh,Ag等)；本发明中所用试剂三氟甲烷磺酸酐(Tf2O)和二甲基亚砜(DMSO)不仅 毒性低，而且成本十分廉价(DMSO：99％,10L,380元；Tf2O:99.5％,1kg,850元)，这使得本发 明绿色环保、经济性高，适合大规模生产。 2，本发明中所用反应底物不仅简单、易得，而且可供选择范围十分广泛，对于含羟 基或者巯基化合物而言，含有多种官能团的醇、硫醇、酚、硫酚均能适用；对于磷试剂而言， 多种芳基磷试剂、磷酸酯类试剂、烷基磷试剂也均能发生反应。除此之外，本发明涉及的两 类反应底物均无需进行官能团修饰，因此避免了原子的浪费与大量副产物的生成，具有较 高的原子经济性和步骤经济性； 3，本发明反应条件温和，大部分反应均在室温下进行，无需额外使用加热装置提 6 CN 111606945 A 说 明 书 4/25 页 供热源，避免了高温、高压等危险、苛刻的反应条件，这使得利用本发明进行生产时安全性 高，所用生产设备简单、易于操作。
