技术摘要：
本发明公开了一种双齿噁唑啉手性配体的制备方法，该方法使用简单、经济廉价的起始原料和有机合成试剂，通过对合成路线的合理设计并优化反应条件，方便并以高产率地制备获得式I‑1和I‑2所示的双齿噁唑啉手性配体：
背景技术：
手性是自然界最重要的属性之一。自然界中构成生命体的基础物质核苷酸、氨基 酸和单糖以及由它们构成的生物大分子核酸、蛋白质和糖类都具有独特的手性特征。许多 物理、化学、生物功能的产生都起源于分子手性的精确识别和严格匹配，例如手性药物的手 性对其生物应答关系等。在化学制药领域，药物化合物的手性直接关系到药物的药理作用、 临床效果、毒副作用、药效发挥及药效时间等，例如不同的对映体表现出不同的活性(例如 布洛芬)、一种对映体表现出活性而另一对映体则不具有活性(例如氯霉素)、两种对映体具 有相反的活性(例如依托唑啉)、以及对映体表现出有毒或强副作用(例如反应停)。 大量的研究成果表明，每一个不对称反应的发现，都会促使一些新的手性药物走 向市场，而手性药物的发展又促进着手性合成的发展。不对称催化合成是通过使用手性催 化剂，把非手性原料转化为手性产物的方法。在不对称合成的诸多方法中，不对称催化合成 是最理想方法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工业化的优点，其中的手性 实体仅为催化量。不对称催化合成所使用的手性催化剂，其由活性的金属中心和手性配体 构成，而手性配体是影响反应立体选择性的关键因素。 发明人课题组的组员前期报道了一种锌催化的炔醇醚类底物与噁唑的[4 3]不对 称催化环化反应，通过6π电环化途径，高立体选择性地获得2H-氮杂 类化合物 (Angew.Chem.Int.Ed .2020,59,1666–1673)，其中使用了一种新颖的具有大空间位阻的双 齿噁唑啉类手性配体(式IA)，较之已经报道的PyBOX手性配体(式IB)能够在反应中显著地 提高产物的对映体选择性。 然而，在该文献并未提及这种新颖而高效的双齿噁唑啉类手性配体(式IA)的制备 方法。尽管一些典型的有机合成手段，例如经典人名反应已经被广泛应用于制备获得所需 要的目标化合物，而发明人课题组基于目前所收到的反馈来看，有机合成领域的研究人员 似乎在制备这类配体的过程中，仍然难以找到一种行之有效的合成策略，以保证配体的手 性构型并以所需要的量来获得前述配体。基于此，发明人在本发明中，公开所述配体的全合 成路线，并以期获得专利保护。 5 CN 111606868 A 说　明　书 2/9 页
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种双齿噁唑啉手性配体的制备方 法，该方法使用简单、经济廉价的起始原料和有机合成试剂，通过对合成路线的合理设计并 优化反应条件，方便并以高产率地制备获得所述双齿噁唑啉手性配体。 作为本发明的第一个方面，本发明涉及如下具有式I-1～I-2所示的双齿噁唑啉手 性配体： 作为本发明的第二个方面，本发明提供了一种式I所示的双齿噁唑啉手性配体的 制备方法，当Ar为苯基时，所述制备方法合成路线一如下： 其中，Ar表示苯基； 或者当Ar为2-萘基时，所述制备方法合成路线二如下： 6 CN 111606868 A 说　明　书 3/9 页 其中，Ar表示2-萘基。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤一反应条件包 括：式A化合物：式A-1的ArB(OH)2:碳酸钠：四(三苯基膦)钯的投料摩尔比为1:2.5:5:0.01； 反应温度为120℃；反应时间为12h；反应溶剂为H2O/PhMe体积比为1:1的混合溶液；反应气 氛为N2。 具体操作如下：在室温及N2保护下，向式A的3,5-二溴苯甲醛，式A-1的ArB(OH)2，碳 酸钠在H2O/PhMe中的溶液中，加入四(三苯基膦)钯，然后将反应混合物在120℃搅拌，并通 过TLC检测反应进程，完成后，经后处理得到所需产物式B化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤二反应条件包 括：式B化合物:三甲基碘化锍：KOH：H2O的投料摩尔比为1:1.2：2.0:0.25；反应温度为60℃； 反应时间为7h；反应溶剂为MeCN。 具体操作如下：在室温下将三甲基碘化锍添加到式B化合物，氢氧化钾和水的乙腈 混合物中，在60℃下搅拌反应，并通过TLC监测反应进程，式B化合物反应完全后，经后处理 得到所需产物式C化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤三反应条件包 括：式C化合物：浓硫酸的投料摩尔比为1:5；反应温度为回流；反应时间为10min；反应溶剂 为THF/H2O按体积比为3:1的混合溶液。 具体操作如下：在0℃下，将浓硫酸缓慢加入到式C化合物的THF/H2O混合液中，然 7 CN 111606868 A 说　明　书 4/9 页 后将反应混合液加热至回流，经TLC监测原料消失，将碳酸氢钠溶液添加至反应体系中以中 和酸，然后经后处理得到所需式D化合物(2.97g，10.23mmol)，产率67％。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤四反应条件包 括：1)式D化合物：叔丁基二甲基氯硅烷：咪唑投料摩尔比为1:1.1:3；反应溶剂为DCM；反应 温度为室温；反应时间为12h进行反应；和随后2)按式D化合物：戴斯-马丁试剂(Dess- Martin  periodinane  CAS:87413-09-0)投料摩尔比为1:1.2加入戴斯-马丁试剂；反应溶剂 为DCM；反应温度为室温；反应时间为2h进行反应。 具体操作如下：在室温下，向式D化合物和咪唑在DCM中的溶液中缓慢加入叔丁基 二甲基氯硅烷，并将反应混合物在室温搅拌12小时，完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶 液(100ml)洗涤，分离有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，粗产物无需进一步纯化即可用于下一 步； 在室温下，将戴斯-马丁试剂(Dess-Martin  periodinane  CAS:87413-09-0)缓慢 加入到粗产物在DCM中的混合物中，然后在室温下搅拌反应，并通过TLC检测反应进程，反应 完成后，经后处理得到所需产物式E化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤五反应条件包 括：式E化合物：钛酸异丙酯和(S)-叔丁基亚磺酰胺的投料摩尔比为1:4:1.5；反应温度为85 ℃；反应时间为12h；反应溶剂为无水THF；反应气氛为N2。 具体操作如下：将钛酸异丙酯在室温、氮气气氛下，添加到式E化合物和(S)-叔丁 基亚磺酰胺在无水THF中的混合液中，随后将反应混合液在85℃下搅拌反应，并通过TLC监 测反应进程，完成后，经后处理得到所需产物式F化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一和/或二中，所述步骤六反应条件包 括：式F化合物：二异丁基氢化铝的投料摩尔比为1:3；反应温度为-78℃；反应时间为1h；反 应溶剂为无水THF；反应气氛为N2。 具体操作如下：用注射泵在N2气氛、-78℃下将二异丁基氢化铝缓慢加入到式F化 合物的无水THF溶液中，当TLC显示反应完成时，加入水以在-78℃下淬灭反应，并在室温下 再搅拌15分钟，然后经后处理得到所需产物式G化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一中，步骤七反应条件包括：式G化合 物:四丁基氟化铵三水合物的投料摩尔比为1:1.1；反应温度为室温；反应时间为5min；反应 溶剂为THF。 具体操作如下：在室温下将四丁基氟化铵三水合物添加到式G化合物的THF混合液 中，然后将反应搅拌5分钟，从TLC可以清楚地区分这两种非对映异构体，经后处理得到光学 纯的产物式H化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一中，步骤八的反应条件包括：一定量 的浓盐酸；反应温度为室温；反应时间为30min；反应溶剂为甲醇。 具体操作如下：在室温下将浓盐酸加入到式H化合物的MeOH溶液中，在室温下搅拌 反应，并通过TLC监测反应进展，完成后，加入碳酸氢钠溶液以中和酸，然后经后处理得到所 需产物式J化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一中，步骤九的反应条件包括：式J化 合物：二甲基丙二酰二氯：三乙胺的投料摩尔比为1:0.5:2.5；反应温度为0℃～室温；反应 8 CN 111606868 A 说　明　书 5/9 页 时间为24h；反应溶剂为无水DCM；反应气氛为N2。 具体操作如下：在N2气氛、0℃下将二甲基丙二酰二氯缓慢加入到式J化合物和三 乙胺的干燥DCM混合液中，在室温下搅拌反应，并通过TLC检测反应的进程，当起始原料消失 时，经后处理得到所需产物式K化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线一中，步骤十的反应条件包括：式K化 合物：对甲苯磺酰氯：4-二甲基氨基吡啶：三乙胺的投料摩尔比为1:2.2:0.1:4.4；反应温度 为室温；反应时间为24h；反应溶剂为DCM。 具体操作如下：将三乙胺缓慢添加到式K化合物，对甲苯磺酰氯和4-二甲基氨基吡 啶的DCM溶液中，然后在室温下搅拌反应，并通过TLC监测进展，式K化合物完全消耗后，经后 处理得到所需式I所示的双齿噁唑啉手性配体。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线二中，步骤七的反应条件包括：一定量 的浓盐酸；反应温度为室温；反应时间为1h；反应溶剂为甲醇。 具体操作如下：在室温下将浓盐酸加入到式G化合物的MeOH溶液中，在室温下搅拌 反应，并通过TLC监测进展，完成后，加入碳酸氢钠溶液以中和酸，然后经后处理得到所需产 物式J化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线二中，步骤八的反应条件包括：式J化 合物：二甲基丙二酰二氯：三乙胺的投料摩尔比为1:0.5:2.5；反应温度为0℃～室温；反应 时间为24h；反应溶剂为无水DCM；反应气氛为N2。 具体操作如下：在N2气氛、0℃下，将二甲基丙二酰二氯缓慢加入到式J化合物和三 乙胺在无水DCM中的混合物中，在室温下搅拌反应，并通过TLC检测反应的进程，当起始原料 消失时，经后处理得到所需产物式K化合物。 根据本发明前述的制备方法，所述合成路线二中，步骤九的反应条件包括：式K化 合物：对甲苯磺酰氯：4-二甲基氨基吡啶：三乙胺的投料摩尔比为1:2.2:0.1:4.4；反应温度 为室温；反应时间为24h；反应溶剂为DCM。 具体操作如下：将三乙胺缓慢添加至式K化合物、对甲苯磺酰氯和4-二甲氨基吡啶 的DCM溶液中，然后在室温下搅拌反应，并通过TLC监测进展，式K化合物完全消耗后，经后处 理得到所需产物式I所示的双齿噁唑啉手性配体。 本发明的方法取得了如下的有益效果：本发明首次提供了一种具有式I所示的双 齿噁唑啉手性配体的制备方法全合成路线，该方法使用简单、经济廉价的起始原料和有机 合成试剂，通过对合成路线的合理设计并优化反应条件，方便并以高产率地制备获得所述 双齿噁唑啉手性配体。 附图说明 图1为实施例1制备的式I-1所示的双齿噁唑啉手性配体的核磁氢谱图。 图2为实施例1制备的式I-1所示的双齿噁唑啉手性配体的核磁碳谱图。 图3为实施例2制备的式I-2所示的双齿噁唑啉手性配体的核磁氢谱图。 图4为实施例2制备的式I-2所示的双齿噁唑啉手性配体的核磁碳谱图。 9 CN 111606868 A 说　明　书 6/9 页